📚 月次論文レビュー — 💊 メディシナルケミストリー

EGFRのC797S/L858R/T790M三重変異体はTKI（チロシンキナーゼ阻害剤）に対する主要な耐性機序として临床的に重要であり、この課題に対するPROTAC（分解剤）アプローチを2020〜2025年の文献を包括的に収集・解析したレビュー論文。ウォーヘッド構造・リンカー設計・E3リガーゼ選択（VHL/CRBN）と分解活性（DC50・Dmax）の相関をSARとして体系化した。

2018〜2024年のJ. Med. Chem.およびJACSに掲載されたリード最適化成功事例を体系的に収集・解析し、ヒット化合物から前臨床候補化合物へ至る過程での分子特性変化パターンをデータドリブンに明らかにした研究。478組のヒット→候補化合物ペアを解析した結果、MW平均+81Da・sp3炭素数増加・スキャフォールド保持率約70%という定量的傾向が浮かび上がり、実際の成功した最適化がどのような構造変化を経るかを統計的に記述することに成功した。

Francisco, Apprato, Rossi Sebastiano, Ermondi, Caron（ACS Med Chem Lett, 2026）が、血液脳関門（BBB）透過性を持つCNS活性PROTAC（BBB-permeable PROTACs）の開発現状を整理したMicroperspectiveを発表した。BBBの生理学的背景と各種BBB評価モデル（in silico・in vitro・in vivo）を概説した上で、文献に報告された30件のCNS標的デグレーダーを初めてコンパイルし、設計戦略の欠如という問題を浮き彫りにする。

Wang, Guo, Song, Cui et al.（中国薬科大学90周年記念特集号, 2026）が天然アルカロイドのニチジン（ベンゾフェナントリジン型、伝統中医学由来）の化学空間探索から新規PD-L1分解剤e24を発見した報告である。可視光光触媒を用いた一鍋合成によりフェナントリジン誘導体ライブラリを構築し、活性スクリーニングでe24を同定した。e24の新規性は作用機序にある。JQ-1等の先行PD-L1阻害剤がBRD4阻害による転写抑制でPD-L1を低下させるのに対し、e24はCOP9シグナロソームサブユニット5（CSN5）に直接結合し、PD-L1のプロテアソーム依存的分解を誘導するというユニークなタンパク質分解メカニズムを持つ。マウス腫瘍モデルで抗腫瘍T細胞免疫の増強を実証した。

Thomas, Brand, De Rycker, Zuccotto, Lukac, Gilbert et al.（Wellcome Centre for Anti-Infectives Research/GSK, 2021）が内臓リーシュマニア症（VL）の治療を目的としたリーシュマニア原虫プロテアソーム阻害剤シリーズのスキャフォールドホッピング研究を報告した。先行する前臨床候補GSK3186899/DDD853651（2019年報告）の骨格から出発し、クライオEM構造を参照したin silicoプロファイリングと系統的な合成最適化を組み合わせてスキャフォールドホッピングを実施し、改善されたプロファイルを持つ前臨床候補化合物の同定に至った。

Law, Wall, Vitulli et al.（GSK, 2026）がGSKの自動分子設計プラットフォームBRADSHAWを用いてERAP1（小胞体アミノペプチダーゼ1）阻害剤のリード最適化を4DMTAサイクルにわたって実施した経験を報告した。ERAP1は癌免疫療法・自己免疫疾患の新興標的であり、MHC-Iによる抗原ペプチドトリミングを調節するアロステリックな亜鉛メタロペプチダーゼである。

Hu, Wang, Bian et al.（2026）がイミダゾピロロピリジン骨格を基盤にJAK2選択性リード化合物から構造ベース設計によってJAK1選択性を反転させた経緯と、最終候補化合物YYSW001（化合物40）の同定・最適化を報告した。JAK1阻害剤としての課題は既承認薬（upadacitinib, filgotinibのJAK1/JAK2 SR < 3倍）が持つJAK2関連血液毒性であり、これを>50倍の高いJAK1/JAK2選択性と「moderate inhibition（適度な阻害）」コンセプトで解決する新しい設計思想を提案した。YYSW001はJAK1 IC50 = 6 nM、JAK2に対して>50倍の選択性、経口バイオアベイラビリティ61.

Gu, Bates, Chen（重慶大学・Columbia大学・St. John's大学）によるエディトリアル。高インパクトなレビュー記事を書くための実践的・体系的10ステップフレームワークを提示した論文。科学的・医学的文献においてレビュー記事は既存研究の列挙を超えて新たな概念や洞察を提供するものであるべきとの立場から、トピック選定から査読対応まで一連のプロセスを構造化している。

内臓リーシュマニア症（VL：Leishmania donovani によるマクロファージ内寄生虫感染）は熱帯途上国で毎年数十万例の感染が報告される重篤な感染症であり、既存治療薬（アムホテリシンB・ミルテフォシン等）の毒性・耐性・投与経路の問題から新規治療薬の開発が急務である。本研究は Dundee DDU（Drug Discovery Unit）と GlaxoSmithKline Tres Cantos が共同で、既知の L.

水素結合は薬物-受容体相互作用・膜透過性・溶解性・バイオアベイラビリティを決定する中心的な分子間力であるが、水素結合供与能（HBD strength）を実験的に定量化する方法は手間がかかるか精度が低いものが多かった。本論文は Penn グループが先行開発したピラジノンセンサーを用いた UV-Vis 滴定法を適用し、ヘテロ環・薬物関連部分構造を中心に 79 化合物の HBD 能を定量化してデータベースを拡充した。これにより計算パラメータ（PSA・HBD カウント）では区別できない官能基固有の水素結合強度差異を実験的に可視化するデータセットを提供している。