内臓リーシュマニア症（VL）は致死性の顧みられない熱帯病で、既存薬は毒性・耐性・投与経路に限界がある。先行候補 GSK3186899/DDD853651（ピラゾロピリミジン系、2019年報告）は活性を示したが、ADMETおよびin vivoプロファイルにさらなる最適化余地が残されていた。
→ 本研究の動機: クライオEM構造とFMO計算を併用し、スキャフォールドホッピングで多骨格を系統的に探索する
原虫プロテアソーム強力阻害／ヒト酵素はほぼ非阻害という選択性が新骨格でも維持された。
| 評価軸 | 結果 |
|---|---|
| L. donovani 細胞活性 | 強力（intramacrophage VLモデル有効） |
| ヒトプロテアソーム選択性 | 選択窓を確保 |
| 骨格 | triazine 系（電子等価ホップ） |
| in vitro ADME | 代謝安定性・溶解度を改善 |
| ラット PK | 経口曝露良好 |
| cryo-EM 結合モード | FMO予測と一致 |
| 到達ステージ | 前臨床開発候補に指定 |
※ 数値は論文 Table の傾向を要約。詳細値は SI 参照。
lib/docking: FMO-PIE を ProLIFCalculator の補完シグナルとして実装し、残基ホットスポットを事前抽出するスコアラーを追加。
lib/molgen: MolgenYaml に「結合モード保存スカフォールドホップ」スコアラーを統合し、参照リガンドの interaction fingerprint を拘束条件化。
lib/fep: MMGBSAEngine に「ヒト vs 原虫」相同体ペアのΔΔG計算ルートを追加し、選択性予測を自動化。