Discovery of YYSW001: Highly Selective, Orally Bioavailable JAK1 Inhibitor with a Moderate-Inhibition Strategy
J. Med. Chem. 2026, 69, 7869-7903 | Published: 2026 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03183
YYSW001: JAK1 IC50=6 nM、JAK2比 >50倍選択性、経口F=61.8%。E966/D939残差距離差を利用した「コンパクト水素結合ドナー」設計でupadacitinib相当の有効性と血液毒性低減を両立。
(1) 背景と課題：JAK1選択性が抱える血液毒性ジレンマ

関節リウマチ等の自己免疫疾患でJAK阻害剤は重要な治療オプションだが、第一世代pan-JAK阻害剤（tofacitinib・baricitinib）はJAK2阻害由来の血液毒性によりFDA黒枠警告を抱える。承認済みのupadacitinib・filgotinibも酵素レベルでのJAK1/JAK2選択比は2-3倍程度に留まり、貧血・血小板減少リスクが残存する。

既存承認薬 upadacitinib／filgotinib の酵素レベル JAK1/JAK2 SR は <3倍にとどまる。
JAK1の最大阻害を狙うほどJAK2阻害も誘発し、治療ウィンドウが狭まる。

→ JAK1 SR >50倍を達成し、最大阻害ではなく「適度な阻害（moderate inhibition）」で安全性と有効性のバランスを再設計する。

(2) 手法の概要：コンフォメーション解放 + コンパクトHBD設計
  • JAK2選択性リード 1a（A環ピラゾール剛性）から出発
  • A環を脂環（シクロヘキサン・ピロリジン）に置換しコンフォメーションを解放
  • JAK1 E966 vs JAK2 D939 の活性部位距離差を利用
  • ヒドロキシメチル／(R)-ヒドロキシエチルでコンパクトHBD探索
  • ドッキング (JAK1: 4IVB / JAK2: 4IVA) でSAR仮説を合理化
  • R2置換基系統最適化で物性とPKを並行調整 → 化合物40 (YYSW001)
(3) 本研究で示したこと
  • JAK1 IC50 = 6 nM、JAK2 IC50 > 300 nM（SR >50倍）達成
  • 細胞アッセイでもJAK1 IC50 ≈ 10 nM 台、選択性維持
  • ラット経口バイオアベイラビリティ F = 61.8%
  • CIA／AIA 関節炎モデルで upadacitinib 相当の臨床スコア改善
  • ヘモグロビン・血小板・体重変化で JAK2 関連毒性を有意に低減
(4a) JAK1/JAK2 選択比プロファイル
JAK1/JAK2 selectivity ratio (酵素) 1 3 10 30 100 tofa. ~1× upada. ~2-3× filgo. ~3× golido. ~30× YYSW001 >50× SR (JAK2 IC50 / JAK1 IC50)
(4b) E966 vs D939 距離差を利用したHBDマップ
HBD長と JAK1(E966) / JAK2(D939) 距離 HBD 長さ (短 → 長) 残基との距離 (Å) 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 水素結合許容 <3.0Å E966 ≈2.95Å D939 >4.4Å アルキル CH2OH (R)-CH(OH)CH3 (S)体 JAK1 (E966) JAK2 (D939)
(4c) (R) vs (S) 立体化学による活性差（化合物23）
化合物23 立体化学 vs JAK1 IC50 0 30 60 90 120 19 nM (R)-体 E966へ向く 118 nM (S)-体 不利配向 活性差 ≈6.2倍 JAK1 IC50 (nM)
(4d) YYSW001 主要数値カード
6 nM
JAK1 IC50（酵素）
> 50×
JAK1/JAK2 選択比
61.8%
ラット経口バイオアベイラビリティ
≈ upadacitinib
CIA/AIA 関節炎モデル臨床スコア
(5) テイクホームメッセージ
選択性反転戦略の成功例
JAK2選択リード1aから出発しA環柔軟化＋コンパクトHBD探索だけでJAK1優位性を反転。スカフォールドの設計余地を示した。
距離差駆動の選択性原理
E966とD939のヒンジからの距離差（<3.0Å vs >4.4Å）を活用したHBD長設計はimmunological kinase全般に転用可能な原則。
Moderate inhibition の臨床的価値
JAK1最大阻害ではなくSR>50倍×適度な阻害で、有効性は維持し血液毒性を有意に低減できることをin vivoで実証。
立体化学が決める活性
(R)-ヒドロキシエチル 19 nM vs (S)体 118 nM。SAR最適化におけるchiralityの方向性制御の重要性。
応用補足：計算化学加速の提案

lib/docking: JAK1 4IVB / JAK2 4IVA の並列ドッキング+E966/D939距離フィルタ（<3.0Å vs >4.4Å）を選択性スコアラとして実装。

lib/molgen: コンパクトHBD（CH2OH、(R)-CH(OH)CH3）を許容し剛性A環をペナルティ化するMolgenYaml制約。

lib/fep: (R) vs (S) 体のΔΔG計算で立体化学ゲーティングをFEPベースに自動化。

インパクト
  • JAK1 SR>50×は既承認JAK1阻害剤を大きく上回る選択性
  • 血液毒性低減で自己免疫慢性投与の安全余地拡大
  • 距離差利用×コンパクトHBDはキナーゼ選択性設計の汎用原則
Hu, Wang, Bian et al., J. Med. Chem. 2026, 69, 7869-7903 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03183 | Category: medicinal_chemistry | Slide auto-generated 2026-04-26