Lipinski 則・Ro5 など「望ましい物性レンジ」は古くから知られているが、ヒット化合物から前臨床候補へ進む過程で実際にどの物性がどれだけ動くかを大規模に追跡した研究はほぼ存在しなかった。従来は最終化合物の特性分布のみが議論され、最適化の「軌跡」自体は経験則・小規模事例に委ねられていた。
-> 478 組の実成功ペアを集めて、最適化の動的パターンを統計的に記述する。
中央値 +50〜80 Da。負側の hit より軽くなる事例は少数派で、最適化＝物量増を裏付ける。
Fsp3 は明確に上昇 (約 +0.10) 一方 cLogP はほぼ動かず、立体性は増やすが脂溶性は増やさない方向で最適化されている。
| 指標 | ヒット平均 | 候補平均 | Δ (代表値) |
|---|---|---|---|
| MW (Da) | ~370 | ~451 | +81 |
| Fsp3 | ~0.32 | ~0.42 | +0.10 |
| cLogP | ~3.4 | ~3.2 | -0.2 |
| HBD | ~1.6 | ~1.7 | +0.1 |
| HBA | ~5.2 | ~5.9 | +0.7 |
| PSA (Ų) | ~75 | ~85 | +10 |
| Murcko 同一 | ~70 % のペアで保持 | - | |
レビュー本文記載の傾向値から構築。代表値は分布の中心傾向。
本論文には計算化学手法は使われていない (純データ調査)。478 ペアは 計算創薬の事前知識として直接使える。
lib/molgen: MolgenYaml に「ΔMW < +120 Da, ΔFsp3 > 0」フィルタを実装lib/molgen: Murcko 同一性スコアラーを追加し scaffold hop を抑制lib/docking: LBVS フィルタに「ヒット比 cLogP ±0.5」を組込みlib/fep: ΔΔG 評価に hit->候補 Δ プロファイルの prior を導入