📚 月次論文レビュー — 💊 メディシナルケミストリー

歯周病の主要原因菌 Porphyromonas gingivalis（P. gingivalis）がアルツハイマー病（AD）の病因に直接関与するという仮説を、多面的な実験証拠で支持した大型論文である。P. gingivalis が産生する毒性プロテアーゼ「gingipain」（Kgp：リジン特異的、RgpA/RgpB：アルギニン特異的、いずれも cysteine protease）が AD 患者脳に存在し、タウ病理・ユビキチン病理と相関することを示した上で、小分子 gingipain 阻害剤（COR286, COR271: IC50 < 50 pM; COR119: IC50 = 10 nM）が神経保護効果と脳内細菌量減少効果を持つことを in vitro および in vivo で実証した。

Novartis が開発した統合型自動創薬プラットフォーム「MicroCycle」の詳細報告である。マイクロスケール化学（96 ウェルプレート形式、2-6 μmol/well）、LC-MS 自動精製・定量・QC、ロボット液体ハンドリング、リアルタイム生物活性アッセイ・ADME 測定を 1 つの DMTA（Design-Make-Test-Analyze）サイクルに統合する。計算化学的には Random Forest QSAR による活性・不確実性予測と Bayesian 最適化（UCB・EI・Kriging Believer）による能動学習で合成候補を逐次選択する。2018 年から 2022 年にかけて >12,000 化合物・>380 実験で実運用されており、mean purity 94.

CCR2（C-Cケモカイン受容体2型）とCCR5（C-Cケモカイン受容体5型）はGPCRファミリーに属し、免疫恒常性の維持に重要な役割を担う。これらの受容体の過活性化はさまざまな免疫病理・がんと関連しており、拮抗薬の開発が注目されている。本研究は、従来ほとんど開拓されていなかった細胞内アロステリック結合部位を標的として、AlphaFold構造予測 + 分子動力学精密化 + 焦点絞り込みコンビナトリアルライブラリ設計という計算主導の迅速ワークフローで新規ピラジニルスルホンアミド系拮抗薬を開発したことを報告する。

リガンド効率（LE = −ΔG/N、Nは重原子数）はフラグメントベース創薬における標準的な最適化指標として広く使われてきた。しかし本 Viewpoint は LE の数学的構造に内在する根本的問題を3点指摘する。(1) サイズ依存バイアス：LEはNとともに単調減少するため大分子が不当に低評価される。(2) 標準状態依存性：既存のサイズ非依存バリアントでも標準濃度の選択によって順位が変わり、物理的に不変なメトリクスではない。(3) 不確実性の非均一性：σ_LE ∝ 1/N のため、断片（小分子）のLE比較は大分子より統計的に不安定。これらの問題を解決するために著者は xLE を提案する。

本論文は、(-)-myrtanol を骨格とする擬似天然物ライブラリから、IDO1（インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1）を「阻害する」かつ「分解を誘導する」という二重機能を持つ化合物群 iDeg（iDeg-1〜6）を発見・最適化した研究である。iDegs は apo-IDO1 の haem 結合部位に結合し、C末端 K-helix の柔軟性増加を介して K389 のユビキチン化を促進する。IDO1 の分解は CRL2KLHDC3 というネイティブ E3 リガーゼによって行われることも本研究で初めて明らかにされた。最優秀化合物 iDeg-6 は DC50=6.5 nM、Dmax=70% というナノモル域での分解活性を示し、単純な酵素阻害では対処できなかった IDO1 の非酵素機能も効果的に打ち消す。

メラノコルチン 1 受容体（MC1R）は皮膚メラノサイトにおけるメラニン産生、炎症細胞における抗炎症作用、線維芽細胞における抗線維化作用を媒介する G タンパク質共役型受容体である。臨床承認済みの MC1R アゴニストであるアファメラノチド（皮下インプラント）に対し、より利便性の高い経口薬の開発を目指して探索が行われた。先行化合物 5（N-(1-benzyl-1H-imidazol-2-yl)amide 誘導体）を出発点とし、段階的な SAR 最適化によって MT-7117（dersimelagon phosphoric acid; 化合物 11）を発見した。化合物 11 は強力な MC1R アゴニスト活性（hMC1R EC₅₀ = 8.

抗マラリアペプチドミメティクスの創薬は、HIV プロテアーゼ阻害剤開発における成功例を参考に長年取り組まれてきたが、臨床承認薬の創出には至っていない。本 Perspective は、Plasmodium falciparum の主要な薬剤ターゲット（PfSUB1・プラスメプシン群・アミノペプチダーゼ・Pf20S プロテアソーム・ファルシパイン・PfNMT）に対するペプチドミメティクスの最適化キャンペーンを系統的に整理し、メディシナルケミストリスト向けの戦略リポジトリとして提供することを目的としている。合わせて、分野が停滞している原因分析と将来への提言も行っている。

Bayer HealthCare が、MEK1/2 アロステリック阻害剤の構造要素を「モジュラー」に組み合わせることで新規の高活性・PK 良好な MEK 阻害剤を創製した論文。自社の C6-phenoxy サイドチェーンを RDEA119 の逆スルホンアミドヘッドグループおよび AS703026 のピリジンコアと組み合わせた 2 系列の化合物群において、K-Ras 変異細胞株で ≥10 倍の細胞活性向上と MEK フィードバックリン酸化抑制という 2 つの重要な特性を確立した。

Roche（上海）が pimodivir（VX-787/JNJ872）を出発点に、インフルエンザ PB2 キャップ結合ドメイン阻害剤の最適化研究を報告した論文。2つの独立した修飾（7-フルオロインダゾールコア＋シクロプロパン融合 bicyclo[2.2.2]octane）を組み合わせた compound 3 が、pimodivir に対して H1N1pdm09 で 81.6 倍の in vitro 効力向上と致死的マウスモデルでの 7 倍低用量有効性（0.3 vs 2 mg/kg）を達成した。

リード最適化において、平面的な芳香環バイオアイソスター（生物学的等配電子体）に代わる sp3 炭素に富む二環式スキャフォールドを系統的に設計・合成し、ADME特性（代謝安定性・溶解度・膜透過性）の改善を実証した論文である。芳香環の使用を減らして sp3 炭素含有率（Fsp3）を高めることで、全体的な成薬性プロファイルを向上させるという分子設計原則を具体的な合成化学で実証している。J. Med. Chem. 掲載の実験研究であり、計算化学的手法は補助的にのみ使用されている。