📚 月次論文レビュー — 💊 メディシナルケミストリー

タンパク質間相互作用（PPI）を標的とした経口薬の開発は、標的タンパク質が平坦な界面を持ち小分子が入り込む深い空洞を欠くことや、抗体の届かない細胞内に存在することから、従来の低分子薬・抗体医薬のどちらとも本質的に相性が悪い。本論文では、分子量 1000〜2000 g/mol の「中分子」環状ペプチドを用いて細胞内タフターゲットを経口創薬可能にする方法論を構築・実証した。膜透過性と代謝安定性を同時に満たす「薬物様」環状ペプチドの構造的決定因子を体系的に解明し、高度 N-アルキル化環状ペプチドライブラリを開発することで、KRAS阻害臨床候補化合物 LUNA18 を発見した。

KRAS変異は癌において最も頻繁に観察される発癌性変異であり、KRAS G12CについてはSwitch II（SWII）ポケットを利用した共有結合阻害薬（ソトラシブ、アダグラシブ）がFDA承認を得ている。一方、KRAS G13Dは結腸直腸癌・肺癌・膵癌などで頻繁に検出されるにもかかわらず、D13残基がSWIIポケットから遠く離れており、かつ溶媒露出・コンフォメーション柔軟性が高いカルボキシレート側鎖であるため共有結合戦略が適用しにくく、選択的阻害が困難とされてきた。本論文はGenentech（ロシュ）グループが、SWII ポケット占有 + D13との塩橋形成により亜ナノモルの結合親和性とWT KRAS生化学的選択性を両立する可逆的 KRAS G13D 阻害薬を設計・評価した研究である。

本研究は XtalPi 社の創薬プラットフォーム ID4Inno を用い、抗がん新規標的 PI5P4K-β（phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase β）に対するヒット化合物発見から初期最適化までの一連のワークフローを実証した研究である。AI 駆動分子設計（AIDD）と従来の計算化学（CADD）を統合した多段階パイプラインが中心的な提案であり、LeDock ドッキング・PM7 半経験量子化学法・MM/GBSA・アルケミカル FEP（ABFE/RBFE）を階層的に組み合わせることで、約 100 万化合物のライブラリから 17 化合物を絞り込んで 53% というヒット率を達成した。

本論文は Journal of Medicinal Chemistry に掲載された Viewpoint（解説記事）であり、独自の計算手法や実験データを提示する原著論文ではない。同号掲載の Martin et al. による研究「Structure-based design of melanocortin 4 receptor ligands based on the SHU-9119-hMC4R cocrystal structure」（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01620）の重要性を解説する位置付けである。 メラノコルチン-4 受容体（MC4R）はエネルギー恒常性の制御に中心的な役割を担うクラス A GPCR であり、肥満治療の重要な標的として注目されている。