📚 月次論文レビュー — 💊 メディシナルケミストリー

コンフォメーション制御は創薬において「プレオーガナイズドリガンド」設計の核心概念であるが、アリル歪み（allylic strain）というメカニズムがこの目的に利用可能であることはメディシナルケミストリーコミュニティで十分に認識されていない。本論文は AstraZeneca のグループが、アリル歪みが炭素アリル系に限らず sp2 または疑似 sp2 配置を持つあらゆる系（ベンジル位・アミド・N-アリール基・アリールエーテル・ヌクレオチド等）に普遍的に適用できることを、CSD（Cambridge Structural Database）由来の統計的トーション角分布と多数の実際の創薬事例で実証したパースペクティブ論文である。

P2X4 受容体は ATP が細胞外に放出されることで活性化されるリガンド依存性イオンチャネルであり、マクロファージ・ミクログリア・神経細胞等の炎症・免疫関連細胞に発現し、炎症性サイトカイン（PGE2等）の放出や神経因性疼痛に関与する有望な治療標的である。本論文は Bayer AG が HTS で発見したフェノキシフェニルアセトアミド系 P2X4 阻害薬シリーズを出発点として、当初のシリーズが持つ CYP3A4 誘導（薬物代謝酵素誘導→薬物相互作用リスク）という重大な安全性問題をプレグナン X 受容体（PXR）結晶構造を利用した構造指導型最適化で解決しつつ、最終的に BAY-1797（化合物 10）を前臨床 P2X4 候補として同定した経緯を報告した。

ドライアイ疾患（DED）は慢性炎症性の眼表面疾患であり、米国だけで推定 3900 万人が罹患しているが、FDA 承認治療薬はわずか 4 剤のみで、いずれも効果が緩やかで患者満足度が低い。本論文は眼局所投与（点眼薬）を主な投与経路として想定した小分子 JAK 阻害薬の創薬を目指し、高い水溶性・JAK-STAT 選択的活性・オフターゲットキナーゼ低親和性を三位一体で達成する化合物 31（アゼチジン-3-アミノブリッジング骨格を持つ JAK 阻害薬）を見出した。

Purdue 大学が運営する Clinical Drug Experience Knowledgebase（CDEK）のデータを主要なデータソースとして、2025 年の FDA 新薬承認トレンドを分析した年次エディトリアル。2025 年の FDA 承認新有効成分（API）は 55 品目（2024 年の 62 件から若干減少）であり、内訳は低分子 33・生物製剤 16・ワクチン 3・細胞療法 2・生物 1 であった。承認薬の 55% が希少疾患（オーファン）指定薬であり、この傾向は過去 8 年中 7 年で 50% 超を継続している。

フラグメントベースのドラッグディスカバリー（FBDD）は低分子量フラグメントのヒットを出発点にリード最適化を行う戦略であり、難創薬性標的や従来スクリーニングでは難しいアロステリックポケット探索に有効である。本論文は EU-OPENSCREEN（欧州化学生物学・早期創薬を推進する研究インフラ ERIC）が保有する 10 万化合物のヨーロッパ化学生物ライブラリ（ECBL）のサブ構造解析に基づいて設計された European Fragment Screening Library（EFSL：1056 フラグメント）の計算設計・品質管理・スクリーニング実績を報告した。EFSL は ECBL とシームレスに連携する「ポイズド」設計により、ヒット発見後の迅速な化学空間探索（hit-picking）を可能にする。

プロリル水酸化酵素ドメイン（PHD）酵素は正常酸素条件下で低酸素誘導因子 HIF-α を水酸化してプロテアソーム分解に送り込む役割を持つ。PHD を阻害することで HIF-α が安定化し、エリスロポエチン（EPO）産生を促進する経路を活性化できるため、慢性腎臓病（CKD）関連貧血の治療に有効である。本研究は、Insilico Medicine が SBDD と生成 AI（分子生成モデル）を組み合わせて、従来の承認 PHD 阻害薬が採用するカルボン酸（α-ケトグルタレート模倣）に依存しない新規非カルボン酸スキャフォールドを発見し、化合物 15 として最適化・前臨床評価を完了した。

MYT1（PKMYT1）は Wee-キナーゼファミリーに属するキナーゼであり、CDK1の Thr14・Tyr15 をリン酸化して G2/M チェックポイントを維持する機能を持つ。CCNE1 増幅を持つ卵巣癌・子宮内膜癌・乳癌では MYT1 阻害が合成致死的に作用することが示されており、新規の治療標的として注目されている。本論文では、Insilico Medicine の AI 駆動ターゲット発見プラットフォーム PandaOmics で MYT1 を標的同定したのち、SBDD によって新規テトラヒドロピラゾロピラジン系 MYT1 阻害薬を開発し、MYT1 に対して高い選択性（とくに WEE1 に対して）と優れた in vivo 抗腫瘍効果を示す化合物 21 を見出した。

HIV-1の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NNRTI）は抗レトロウイルス療法の重要な柱であるが、耐性変異（K103N・Y181C・E138K等）への対応が継続的な課題である。本論文は「Escape from Flatland」戦略、すなわち平面性の高い芳香族リッチな構造から立体的豊かさ（Fsp3）を高めた新規骨格への移行により、耐性変異株に対する幅広い活性を維持しつつドラッグライクプロファイルを改善した新規テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン誘導体を発見した。最終化合物 10c は efavirenz・etravirine に対して優れた耐性変異プロファイルと良好なin vitro/in vivo安全性を示した。

アセタール・ケタール・チオアセタール・アミナール等の geminal ジヘテロ原子モチーフ（一つの sp3 炭素に二つのヘテロ原子が結合した構造）は、胃の酸性条件下で容易に加水分解されるという先入観から、経口薬設計において長らく忌避されてきた。本ペルスペクティブは BMS の Wu・Meanwell らが、多数の FDA 承認経口薬にこれらのモチーフが実際に含まれていることを系統的に示し、化学的安定性を支配する構造的決定因子（電子的・立体的要因）を整理することで、メディシナルケミストリーにおける geminal ジヘテロ原子モチーフの再評価・活用指針を提供したものである。

FDA 承認キナーゼ阻害薬の 90% 以上はtype I/IIの ATP競合型 hinge binder であり、化学空間が高度に探索済みの状態にある。本レビューは、マクロサイクル化がキナーゼ阻害薬に生物活性・選択性・物理化学的特性の観点から競合型阻害薬の直鎖類縁体を上回る利点を与えうることを論じ、RCM（環閉鎖メタセシス）・クリック反応・アミドカップリング等のマクロサイクル化反応を反応タイプ・環サイズ・収率・マクロサイクル化効率指数（MEI）で網羅的に整理した系統的レビューである。Lorlatinib（ALK/ROS1阻害薬）・glecaprevir・voxilaprevir 等の臨床承認マクロサイクル薬の成功事例を背景に、合成上の課題と機会を包括的に提示している。