Automated Molecular Design in BRADSHAW, Applied to the Optimization of ERAP1 Inhibitors
J. Med. Chem. 2026, 69, 8869-8896 | Law, Wall, Vitulli et al. (GSK) | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03071
GSKの自動分子設計プラットフォームBRADSHAWでERAP1アロステリック阻害剤を4DMTA反復で最適化。AI生成×ヒト設計×FEPの実産業創薬プロジェクト報告。
背景と課題：ERAP1標的とAI創薬統合の壁

ERAP1（小胞体アミノペプチダーゼ1）は、MHC-Iによる抗原ペプチドのN末端トリミングを行う亜鉛メタロペプチダーゼで、癌免疫療法・自己免疫疾患の新興創薬標的である。基質結合部位とは別のアロステリック部位を選択的に阻害してペプチドプロセシングを調節する戦略が注目される。

分子生成・QSAR・FEPなどのAI/物理計算ツールは個別には創薬で活用されているが、それらを統合し「生成→予測→選択→合成→学習」の完全DMTAループを反復実施した実産業プロジェクトの詳細な報告例は乏しい。

既存議論：AI/ML生成分子の真の新規性・有用性に疑問あり
FEP計算が各反復で2週間を要しDMTAサイクルのボトルネック化

→ BRADSHAWで4DMTAサイクルを回し、AI×ヒト協調・FEP統合の実践知を共有する

BRADSHAW統合設計フロー
DMTAサイクル（4-5週/iter） 分子生成: RNN転移学習 / Matsy MMS / BRICS + ヒト設計 ↓ 標準・SARの2系統並列 フィルタ: PAINS / SMARTS / MW・芳香環・HBD・キラル ↓ QSAR: 効力 / ChromLogD7.4 / ADME予測 ↓ 上位約200化合物 FEP: 結合自由エネルギー予測（参照4構造） ↓ MPO + 合成性・化学安定性で候補絞込 ↓ 合成・アッセイ → 次反復モデルへ
本研究で示したこと
  • 4回のDMTAサイクルを4-5週間/iterで完走
  • Iter1で723化合物をFEP評価、118合成・114テスト
  • FEPでpIC50 > 7予測の約40%が実験で再現
  • X線共結晶4構造（9TD3/9TD5/9TD4/9TD7）でアロステリック結合様式を確定
  • in vitro / in vivoツール分子の同定に到達
  • ヒト設計とAI生成を常に並走、選外アイデアも後続反復で活用
(a) Iter1 合成・テスト件数ファネル
Iter1ファネル（化合物数） FEP評価 723 合成 118 テスト完了 114 FEP予測一致 約40% FEPで pIC50>7 と予測した化合物のうち約40%が実測でも pIC50>7
(b) Iter1 QSARモデル誤差
QSAR RMSE（pIC50 / logD単位） 0.0 0.5 1.0 1.5 0.98 効力 下限 1.30 効力 上限 0.26 ChromLogD7.4 物性予測は高精度、効力予測は中程度（後続反復で精緻化）
(c) アロステリック部位 主要相互作用
PDB 9TD3-9TD7 共結晶 cycHex -COOH Arg807 Tyr684 Lys685 Gln881 Phe674 Leu677 Gln730/Asn678 青: COOH H-bond 緑: カルボニルHB 茶: 脂溶性ポケット
(d) 4反復タイムライン構成
4-5週/iter
設計1週・FEP2週・試薬調達1週
反復役割主成果
Iter1探索・データ収集FEP 723, 合成118
Iter2QSAR精緻化効力モデル更新
Iter3選択性・物性両立ChromLogD維持
Iter4収束・ツール分子in vitro/in vivo達成
FEP 2週がボトルネック → 並列化・高速化が今後課題
テイクホームメッセージ
並列ジェネレータ運用
RNN転移学習・Matsy MMS・BRICSの3系統＋ヒト設計を常時並走させ、選外アイデアも後続反復で再評価する設計が有効。
FEPは最終ゲートに限定
QSAR/フィルタで上位約200に絞ってからFEPに送ることで、計算コストと精度のバランスを取る運用が定着。
アロステリックアンカー戦略
Arg807/Tyr684/Lys685へのカルボン酸固定＋Phe674/Leu677脂溶性ポケット適合という設計原則が再現性高い。
ヒト×AIの相補性
担当ケミストの創薬的満足感を維持しつつAI生成を統合する運用フレーム。実産業適用の貴重なケーススタディ。
応用補足：計算化学加速提案
  • lib/molgen: ERAP1 SARをMolgenYamlのスコアラー化（COOH保持・脂溶性ポケットフィット）
  • lib/docking: 9TD3/5/4/7複数構造アンサンブルドッキング＋誘導適合判定フィルター
  • lib/fep: DockFEPで pIC50>7 一次篩 → MMGBSAEngineで二次評価のカスケードDMTA
インパクト
  • 大手製薬の自動DMTA運用知見を実プロジェクトで開示した稀少例
  • ERAP1アロステリック部位の原子レベル設計指針を提供
  • AI生成×FEP×ヒト設計の協調運用テンプレを業界に共有
Source: Law, Wall, Vitulli et al., J. Med. Chem. 2026, 69, 8869-8896 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03071 | Category: medicinal_chemistry