📚 2026年5月 月次論文レビュー — 💊 メディシナルケミストリー

UCAM Murcia の BIO-HPC グループ、Eurofins-Villapharma、Eurofins Discovery、ミネソタ大学の連携チームによる、抗がん標的 Wee1 の阻害薬リード発見論文である。Wee1 は Ser/Thr キナーゼで G2/M チェックポイントを担い、p53 欠損細胞を premature mitosis に追い込むことで化学療法・放射線療法と相乗効果を出す。代表的臨床候補 MK-1775 (adavosertib) は Phase III まで進んだが承認薬は未だなく、毒性・選択性の改善余地が大きい。本研究は社内ライブラリから始まる完全な hit-to-lead パイプラインを記述しており、…

ThiteらACS International India・CAS（American Chemical Society）の共同チームが、世界最大の人手キュレーション科学文書データベースCAS Content Collectionの2006〜2025年分（論文・特許合計約23,471件）を分析し、環状ペプチドの研究トレンドと治療方向性を網羅的にまとめたデータドリブンレビューである。 CAS REGISTRY から46,574件の環状ペプチド（CASロール: 治療薬/薬理的/薬物動態的なもの）をRDKitによるSMILES解析で抽出し、環化タイプ・環サイズ・化学修飾・投与経路・適応疾患・出版地域・主要研究機関・引用影響度を統合的に分析した。

CDK8（サイクリン依存性キナーゼ8）はMediator複合体のキナーゼサブユニットとしてRNA Pol II 依存性転写を制御し、WNT/β-catenin・Notch・p53・TGF-β等の複数の発がんシグナル経路を調節する。AML・大腸癌・黒色腫・膵臓癌など複数のがん種でオンコジーンとして機能することが報告されており、正常細胞に対する毒性プロファイルは許容範囲にある（CDK8枯渇は正常細胞増殖に影響しない）ことから、魅力的ながん治療標的とされる。本研究は Insilico Medicine（Zhavoronkov グループ）のAI創薬プラットフォーム Chemistry42 を用いた構造ベース生成化学で azaindole 系ヒット化合物 1（CDK8 IC50: 0.

LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）の遺伝子変異、特に G2019S 変異はパーキンソン病（PD）の最多遺伝的リスク因子であり、キナーゼ活性の亢進を引き起こす。Merck & Co.（Rahway）グループが既報の aminoquinazoline（AQ）系リード化合物 24 と amidoisoquinoline（IQ）系 MK-1468 から得た知見をマクロ環化戦略に発展させた研究で、type I ATP 競合的 LRRK2 阻害剤シリーズを構築した。マクロ環化が極性マスキング（EPSA 低下）と P-gp 基質回避に有効であることを実証し、最終リード化合物 12（projected human QD dose 34 mg、rat Kpu,u = 0.

OpenBind は構造ベース機械学習モデルの性能をボトルネックにしているのは"アーキテクチャの新規性"ではなく"高品質な実験データの不足"であるという立場を明確に取り、protein-ligand 系の dense・high-quality・public な dataset を継続的に公開していくことを目指すコンソーシアムである。今回の最初のリリースでは、新興感染症で公衆衛生上重要な Enterovirus A71 (EV-A71) の 2A protease を選び、925 件の crystallographic binding events、699 化合物のリガンド構造、601 化合物の affinity 測定値を一斉に公開した。

AbbVieのDiscovery Chemistry部門（Advanced Chemistry Technologies: ACT group）が2017年以降8年間で構築・運用したHTE（High-Throughput Experimentation）プラットフォームの全体像を報告するPerspective論文。プロセスケミストリー向けが主流だったHTEをメディシナルケミストリーの探索段階に適用するため、ChemBeads（固体試薬をサブミリグラムスケールで分注可能なコーティングビーズ技術）を独自開発し、多様性重視のプレート設計・標準化ワークフロー・一元的ソフトウェア管理を確立した。

sAC（soluble adenylyl cyclase、ADCY10）は細胞内cAMPシグナルを産生する酵素で、精子の運動性や先体反応に必須の役割を果たす。その遺伝子破壊マウスおよび変異ヒト2例では雄特異的不妊が観察されており、sAC阻害が非ホルモン性男性避妊薬の標的として注目されている。本論文は先代化合物TDI-10229を出発点に、構造ベース設計・FEP+・SPR速度論計測を組み合わせ、100倍以上のresidence time延長（25秒→3181秒）を達成したTDI-11861（compound 33）の発見を報告する。

中外製薬の Chiyoda・Tanada らによる、経口投与可能な RAS 阻害マクロ環ペプチド LUNA18（paluratide / AP2180）の構造活性相関（SAR）解析。LUNA18 は 11-mer の環状ペプチドで、KRAS を標的とする中分子（mid-size molecule）創薬の代表例である。本研究は、ペプチドの solvent-exposed（溶媒露出）領域に位置する position 5 のアミノ酸側鎖に焦点を当て、その活性寄与が分子全体の局所コンフォメーションに強く依存することを、X 線結晶構造を伴って明らかにした。

CroweとCiulli（Dundee大）は、標的タンパク質分解（TPD）を実現するPROTACおよび分子接着剤（molecular glue）の作用機序を段階的に評価するための実験・計算手法の包括的レビューを提供した。細胞透過性→二元結合→三元複合体形成→ユビキチン化→タンパク質分解という5段階の機序を系統的に整理し、各ステップに適した生物物理学・生化学アッセイを提示している。ハイスループットスクリーニングから原子レベルの構造解析まで、創薬の各段階に対応したメソッドを網羅したリファレンスレビューである。

NikoviaとNeochoritis（クレタ大学）は、サリドマイドを歴史・化学・生物学の3軸から包括的に再評価した総説を提供した。1950年代の催奇形性悲劇から始まり、CRBN（セレブロン）の発見（2010年）を経て、PROTACおよびCELMoD（分子接着剤）の中核分子としての現代的再発見に至るまでの軌跡を、合成化学・SAR・薬理活性の観点から整理した。特に(1)thalidomide/lenalidomide/pomalidomideを用いた50種以上のPROTAC合成戦略、(2)TNF-α阻害のSAR、(3)FGFR阻害・抗血管新生活性、(4)CELMoD臨床開発状況を詳述している。