HTEはプロセスケミストリーで10年以上活用されてきたが、メディシナルケミストリーでは材料制約（mg）とターンアラウンド（数日）の壁があった。特に固体試薬（無機塩基・金属触媒）の均一な自動分注が技術的難題で、従来は限られた溶媒・試薬での均質溶液系に限定せざるを得なかった。
マトリックスアプローチ（全組み合わせ）ではなく「curated diverse set」で限られた材料を最大活用。2017年〜条件セットを継続的に更新・最適化。
| 触媒 | 塩基 | Top-1回数 |
|---|---|---|
| PdCl2(dtbpf) | K3PO4 | 10 |
| P(tBu)3 Pd G3 | K3PO4 | 12 |
| XPhos Pd G3 | K3PO4 | 9 |
| PdCl2(dtbpf) | Cs2CO3 | 7 |
| CataCXium A Pd G3 | Cs2CO3 | 5 |
dioxane/H2O(4:1)が全トップ条件で共通。PdCl2(dtbpf)が最汎用触媒。
| 触媒 | 塩基 | Top-1回数 |
|---|---|---|
| RuPhos Pd G3 | LiHMDS | 10 |
| BrettPhos Pd G3 | Cs2CO3 | 10 |
| BrettPhos Pd G3 | LiHMDS | 8 |
| BrettPhos Pd G3 | Cs2CO3 | 5 |
| Pd2(dba)3 | LiHMDS | 7 |
LiHMDSが5員環ヘテロ環ハライドで特異的に有効。BrettPhos Pd G3が最汎用。
5年間のHTEでも解決できなかった困難基質
| 変換 | 困難基質タイプ | 現状 |
|---|---|---|
| C−O | 三置換アルキルアルコール | 未解決（高温130°C+必要） |
| C−O | PROTAC感受性官能基 | 溶解性・環開環の問題 |
| C−N | α位2置換嵩高いアミン | 部分的改善のみ |
| C−N | Pdキレート形成アミド/尿素 | チャレンジング |
| Suzuki | チオフェン/チアゾール/トリアゾール | 基質依存で困難 |
lib/docking: 基質SMILES + 反応タイプ → GNN収率予測モデルを学習し、UniDockRunnerのポストフィルタに「合成可能性スコア」として追加。BO連携でアクティブラーニング的条件最適化ループを実装。
lib/molgen: 困難基質SMARTS（三置換アルキルアルコール・嵩高いアミン・チオフェン等）をMolgenYamlのsynthesis_constraintフィールドとして定義し、生成段階で合成困難化合物を排除。BrettPhos Pd G3条件セットをreaction_context情報として組み込む。