📚 2026年5月 月次論文レビュー — 💊 メディシナルケミストリー

スペインの Universidad de Extremadura の García de la Concepción と Cintas、ポルトガルの Universidad de Coimbra の Burke による ACS Medical Chemistry Letters の Viewpoint 論文。医薬品における立体化学命名の混乱と誤解を具体的な薬物例を通じて解説し、正確な立体記述のための推奨命名規則を提示する。計算手法は使用しない純粋な命名論・教育的論考である。 単一エナンチオマー医薬品の割合が増加する（2013〜2022年の新規承認薬の傾向）一方で、立体化学用語の誤用が査読論文・テキストブック・ウェブサイトで依然として散見される問題を指摘し、…

Genentech、Paraza Pharma、WuXi AppTec の共同研究グループ（Lambrecht, Liang, Wang ら）が、E3ユビキチンリガーゼ Casitas B-lineage lymphoma-b（Cbl-b）の inactive-state 阻害剤シリーズを最適化し、マウス CT26 同系腫瘍モデルにおいて有意な抗腫瘍効果を示す化合物16を見出したことを報告した論文である。Cbl-b は T 細胞活性化の「マスター抑制因子」と呼ばれる RING 型 E3 ユビキチンリガーゼであり、Cbl-b ノックアウトおよびリガーゼ不活性型ノックインのマウスがいずれも腫瘍を自発的に排除する表現型を示すことから、Cbl-b のリガーゼ活性阻害は癌免疫療法の有望な戦略として注目されている。

本論文はPROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）のCNS疾患への治療応用を包括的に整理したレビュー論文である。対象疾患はアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、ALS、神経膠芽腫（GBM）。PROTACはPOIとE3ユビキチンリガーゼをリンカーで連結し、ユビキチン-プロテアソーム系（UPS）を介して標的タンパク質を触媒的に分解する二機能性分子であり、1分子のPROTACが複数のPOI分子を繰り返し分解できる「触媒的」作用機序が最大の特徴である。Tau・alpha-Syn・mHTT・TDP-43等のundruggableタンパク質が適用対象となる。

本論文はIQ（International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development）コンソーシアムの23加盟企業を対象とした31問のアンケートに基づき、共有結合型阻害剤（TCI: Targeted Covalent Inhibitor）の薬物動態（DMPK）・安全性・臨床薬理学上の特殊考慮事項を包括的に整理したPerspective論文である。TCIはwarhead（求電子性官能基）で標的タンパク質の特定アミノ酸（主にCys）に共有結合し、持続的な阻害効果・低用量・選択性向上を実現するが、warhead反応性管理・代謝予測・ヒトPKの翻訳など従来の可逆的阻害剤とは異なる課題を抱える。