CDK8 Inhibitors — Chemistry42 SBDD

Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable CDK8 Inhibitors

Li, Liu, Wu, … Ren & Zhavoronkov — J. Med. Chem. 2023, 66, 5439–5452 · DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01718

🎯 Chemistry42生成化学 + SBDD最適化でAML治療向け経口CDK8阻害剤リードを取得

① 背景と課題 — CDK8の創薬標的としての意義

CDK8 は Mediator 複合体のキナーゼとして RNA Pol II 転写を調節し、WNT/β-catenin、Notch、p53 などの発がんシグナルを統括する。AML・大腸癌・黒色腫で高頻度に増幅・過剰発現が確認され、CDK8 阻害は複数の CDX/PDX モデルで腫瘍増殖抑制を実証。

既存の SEL120/RVU120（臨床中）：60 mg/kg QD で TGI 55.6% — 高用量が必要

CDK8/GSK3B 相同性が高く選択性確保が困難（GSK3B 強阻害は毒性懸念）

② 手法: Chemistry42 + SBDD ループ

PDB: 5IDN（CDK8）を起点
↓ Chemistry42 SBDD モジュール
（Lys52 anchor linker 生成）
↓ ヒット化合物1（IC50 0.4 nM）
↓ コア変換（7-aza → 選択性改善）
↓ アンカーリンカー変換（5,6縮合二環）
↓ mix-and-match 最適化
↓ 化合物23（F: 87.4%）

② 手法: CDK8 vs GSK3B 選択性戦略

CDK8（5IDN）と GSK3B の共結晶構造オーバーレイによりゲートキーパー残基・ヒンジ・アンカー周辺3対の残基を選択性決定因子として特定。

Cmpd 1: GSK3B Kd 2.2 nM → NG
Cmpd 3: GSK3B Kd 39 nM → 改善途上
Cmpd 10: 5,6縮合二環リンカー → 大幅改善
Cmpd 23: 最終最適化 → 選択的

reversed C-shape 結合（indazole-linker-Cl-Ph）が本シリーズの構造的特徴

③ 化合物23 プロファイル

<1 nM

CDK8 IC50

11.8 nM

MV4-11 細胞 IC50

87.4%

ラット F（経口 BA）

低

rat/dog Cl

CDK8/CDK19 選択的（468 キナーゼパネルで高選択性）
p-STAT1(S727) を PD バイオマーカーで確認
G1 アレスト（MV4-11 細胞周期解析）

④ 主な結果 (a) in vivo 有効性比較

④ 主な結果 (b) 免疫腫瘍学モデル

⑤ SAR ポイント — 設計原則

部位	許容	禁忌
ヒンジコア	indazole, 7-aza-indazole, pyr[4,3-b]pyridine	3位嵩高置換（Arg356クラッシュ）
アンカーリンカー	5,6-縮合二環（oxazine, triazolotriazine）	5,5縮合（GSK3B hit）
triazole置換	小さい置換基	CF3（活性低下）
疎水性アンカー	4-Cl-phenyl	—

5,6-縮合二環リンカーがCDK8/GSK3B選択性の最重要設計要素

⑥ 計算化学加速提案（lib/docking · lib/molgen）

CDK8/GSK3B dual fingerprint フィルター：ProLIFCalculatorで選択性ポケット残基差分を自動スクリーニング
azaindole-bicyclic linker テンプレート：MolgenYamlのスキャフォールドとして登録し変異体を自動生成
FEP 感度解析：化合物23誘導体のΔΔGを計算し次の最適化サイクルを加速

Chemistry42は商用プラットフォームのため、OSS代替（CReM-pharm + UniDockRunner）での再現設計が有効

⑦ 総括

AI生成化学 × SBDD 最適化で3mpk BID / TGI 84.8% を達成（RVU120比で20倍低用量）
5,6-縮合二環リンカーが CDK8/GSK3B 選択性の鍵
p-STAT1(S727) が in vivo PD バイオマーカーとして有効
PDL1 抗体との相乗効果を免疫腫瘍モデルで実証

lib/docking の CDK8 選択性スクリーニングフィルター実装のリファレンスとして最重要論文