Macrocyclic Peptide RAS Inhibitors: SAR of the Solvent-Exposed Region
LUNA18 (paluratide) の position5 SAR は cavity/groove 局所構造に条件づけられる
🎯 溶媒露出残基の活性寄与は単独では決まらず、近接側鎖が作る折りたたみ状態(cavity/groove)が SAR を規定する
① 背景と課題

マクロ環ペプチドは KRAS のような難標的を狙える中分子モダリティだが、分子量が大きく改変可能原子が多いため網羅的最適化が困難。どの残基を優先的に変えるかの指針が要る。

solvent-exposed 残基は「活性中立」と軽視されがち
単一残基ごとの加算的 SAR では中分子の挙動を捉えきれない
11-mer 環状ペプチドは従来 docking/FEP が苦手

→ position5 (溶媒露出) の SAR を局所構造の文脈で解釈する

② 手法: cavity/groove 構造分類
11-mer macrocycle: cavity vs groove fold CAVITY (pos1-8-9 network) pos5 改変 → 活性ほぼ不変 GROOVE (no network) pos5 改変 → 活性大きく変動 pos1,8,9 pos5

X 線構造で pos1-8-9 疎水ネットワークの有無を判定、cavity/groove に分類

③ 本研究で示したこと
  • pos5 の活性寄与は局所環境依存と実証
  • cavity 群: pos5 改変の影響小
  • groove 群: pos5 改変の影響大
  • AP8784→LUNA18 最適化が cavity を生んだ機序を解明
④ (a) 活性変動幅
pos5 改変による活性変動幅 (相対) 大小 小 cavity 群 大 groove 群
④ (b) 最適化経路
AP8784 → LUNA18 最適化 AP8784 (1) 親骨格 pos1→MeLeu 8→Pro,9→cLeu LUNA18 (2) 経口RAS阻害 → 改変が cavity 安定化、pos5 SARを規定
④ (c) SAR 解釈モデル
SAR 解釈モデルsolvent-exposed 残基 ≠ 自動的に活性中立局所コンフォメーション(cavity/groove)が SAR を条件づけ近接側鎖の文脈で SAR を読む
④ (d) まとめ表
foldpos1-8-9pos5 SAR
cavity疎水ネットワーク有影響小
grooveネットワーク無影響大

LUNA18=11-mer 経口RAS阻害ペプチド (Phase 1)

⑤ テイクホームメッセージ
🧬 文脈依存 SAR
溶媒露出残基も近接側鎖の折りたたみ状態次第で活性に効く。
🏗️ cavity 設計
pos1-8-9 疎水ネットワークで cavity を安定化すると pos5 を自由に最適化できる。
💊 中分子モダリティ
経口 RAS 阻害という難標的に挑むマクロ環ペプチドの実例。
📊 構造主導の SAR
X 線構造とSAR を対応づけ、合理的最適化の指針に。
識別情報
FieldValue
化合物LUNA18 / paluratide
標的KRAS (RAS)
骨格11-mer 環状ペプチド
DOI10.1021/acsmedchemlett.6c00122
本研究のインパクト
  • 中分子 SAR を「コンフォメーション文脈」で読む設計原理を提示
  • cavity 安定化により solvent-exposed 残基を ADMET 最適化の自由パラメータ化
  • 計算化学(MD/FEP)で cavity/groove 予測を自動化する余地大
Chiyoda A, Matsuo A, Yamano T, Tanada M. Structure-Activity Relationship Analysis of Macrocyclic Peptide RAS Inhibitors: Spotlight on the Solvent-Exposed Region. ACS Med. Chem. Lett. 2026. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.6c00122