Macrocyclic LRRK2 Inhibitors — Parkinson's Disease

Discovery of Potent, Selective, CNS-Penetrant Macrocyclic LRRK2 Inhibitors for Parkinson's Disease

Yu, Zhou, … Fuller — J. Med. Chem. 2026, 69, 8548–8560 · DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00238 · Merck & Co.

🎯 マクロ環化で EPSA 低減→P-gp 回避→CNS 透過性向上。非遺伝毒性・低用量リード化合物 12 を発見

① 背景と課題 — LRRK2とパーキンソン病

LRRK2 G2019S 変異はキナーゼ活性亢進を引き起こし、家族性 PD の 5%・孤発性 PD の 1〜3% に関与する最多遺伝的リスク因子。現在の治療（levodopa 等）は症状緩和のみで疾患修飾効果はなく、LRRK2 阻害は疾患修飾的な新規アプローチとして期待される。

CNS 透過性・P-gp 排出・選択性・遺伝毒性・PXR 活性化を同時に解決することが CNS キナーゼ阻害剤の最大の難関

先行 AQ/IQ 系リードは高選択性・CNS 透過性を達成したが、マクロ環化による更なる最適化が必要

→ 直鎖型 IMHB の極性マスキング原理をマクロ環化で体系化し、多目的最適化を同時実現

② 手法: ROP（研究実施計画）

in silico EPSA / logD / P-gp efflux モデル
（合成優先度決定）
↓
hPBMC アッセイ（細胞 potency + dose projection）
↓
MultiFlow TK6（遺伝毒性 4 biomarker）
↓
PXR（DPX2 luciferase）
↓
動物 PK（ラット/イヌ）

段階的フィルタリングで早期にリスクを特定し合成資源を有望化合物に集中

② 手法: EPSA 極性マスキング

③ 化合物 12 プロファイル

<1 nM

LRRK2 IC50

34 mg

proj. human QD

0.5

rat Kpu,u（CNS）

1.9 / 4.4

P-gp/BCRP ER

✓ 非遺伝毒性（MultiFlow 陰性）

✓ PXR リスク軽減

✓ dose number <1（FaSSIF 溶解性 5.3 μM）

CHK1 10-point mutant 共結晶（PDB: 10IA）で SBDD サポート

④ 主な結果 (a) 化合物 7 vs 12 比較

指標	化合物 7	化合物 12
proj. human dose	8.6 mg QD	34 mg QD
CNS Kpu,u (rat)	良〜中	0.5（良好）
遺伝毒性（MultiFlow）	MMA/clastogen ❌	陰性 ✅
PXR 活性化	EC50 17μM ❌	軽減 ✅
TTK IC50	低（clastogen起因）	>1500 nM ✅
P-gp ER	2.6	1.9 ✅

化合物 12 は dose 増加を代償に安全性リスクを全面解決

④ 主な結果 (b) P-gp ER と EPSA の関係

⑤ 計算化学加速提案（lib/docking 拡張）

EPSA スコアラー実装：MMFF コンフォマーの溶媒露出極性面積を計算し tPSA との差分（ΔEPSA）を CNS 透過性指標として ProLIFCalculator に追加
P-gp/BCRP efflux ML モデル：Caco-2/LLC-Mdr1a 実測データで訓練した XGBoost モデルを UniDockRunner のスクリーニングフィルターに統合
マクロ環ライブラリ自動生成：直鎖リードから macrocyclization サイトを MolgenYaml テンプレートで定義し EPSA/P-gp ER を基準に候補を絞り込む

⑥ 限界と今後の展望

化合物 12 の dose（34 mg QD）は化合物 7（8.6 mg QD）より高く、selectivity/safety 改善とのトレードオフが残る

マクロ環合成の複雑さ（6〜7 ステップ）が製造スケールアップの課題

LRRK2 阻害による肺・腎毒性（ライソゾーム機能）の長期安全性評価は未実施

CHK1 キメラ代理法 → 直接 LRRK2 共結晶取得が望ましい
Kpu,u = 0.5 はヒト外挿に不確実性 → 追加 CNS PK モデリングが必要

⑦ 総括

マクロ環化 = EPSA 低減 = P-gp 回避 = CNS 透過性向上という設計原理を体系化
MultiFlow TK6 遺伝毒性アッセイの早期 SAR 統合が off-target 選択性改善の道標に
化合物 12: 非遺伝毒性 + rat Kpu,u=0.5 + dose 34mg QD + PXR 軽減
EPSA/ΔEPSA を lib/docking CNS スコアラーに実装すべき重要指標