📚 月次論文レビュー — 🔬 計算化学

Voitsitskyi, Nafiiev ら（Chemspace/AI Labs）が、高スループットVSに最適化されたMLベースドッキング手法ArtiDockを発表した。PLINDERデータセット（大規模タンパク質-リガンド相互作用DB）をベースとした新規ベンチマークを開発し、このベンチマークでAutoDock/Vina/Glideを29〜38%上回る精度を達成した。非結合タンパク質構造・活性サイトのイオン・構造水という困難なドッキングシナリオで特に優位であり、PoseXブラインドドッキング評価でもBoltz-2等のコフォールディング手法と競争力のある精度を低計算コストで実現した。

Tsai, Pan ら（Schrödinger/Rutgers大学）が、共通コア構造を持たない多様な化合物間の相対結合自由エネルギー（RBFE）計算を可能にするCBFE（Core-Hopping BFE）フレームワークを発表した。従来のRBFEは共通コアが必要でscaffold hoppingに適用困難、ABFE（絶対BFE）は計算コストが高く収束が悪いという問題があった。CBFEはAlchemical Enhanced Sampling（ACES）・最適化変換経路・λ依存Boresch拘束を組み合わせ、AMBER GPU実装で4タンパク質・56化合物のベンチマークで優位性を示した。

Tripathy, Götz ら（UCSD, MSU, UCSB）が、GPU加速のオープンソースab initio電子計算コードQUICKを使った高効率ESP計算と、配向非依存なrwRESP（reweighted RESP）部分電荷スキームを発表した。1データセンターGPUが128 CPU coreを計算速度で上回り、超高密度グリッド計算（20000点/原子）でESP電荷の配向依存性問題を解決した。AmberToolsとの統合でGAFF力場のリガンド電荷パラメータ生成が高速化され、FEP等の高精度計算の基盤が強化される。

Szczepaniak, Im ら（Lehigh大学）が、ニューラルネットワークポテンシャル（NNP）と古典的分子力学（MM）を組み合わせたハイブリッドML/MMシミュレーション系を自動構築するCHARMM-GUI Hybrid ML/MM Builderを発表した。薬物様リガンドを高精度なNNP（MACE, ANI）で記述しタンパク質をMM力場で記述することで、QM/MMに近い精度を実用的な計算コストで達成する。TorchANI-AMBERとOpenMM-MLの2つのバックエンドをサポートする。

Suh, Im ら（Lehigh大学）が、複数のドッキングエンジン（AutoDock Vina, Smina, RxDock, DiffDock）を統合したWebプラットフォームCHARMM-GUI Ligand Dockerを発表した。ドッキング系の前処理（レセプター整合、フレキシブル残基定義、リガンドprotonation）から実行、PoseBuster後処理、CHARMM-GUI High-Throughput SimulatorへのMD連携までを単一インターフェースで自動化する。再現性の確保と非専門家へのアクセシビリティ向上が主要な貢献。

Skolnick, Zhou ら（ジョージア工科大学）が、分子グル（タンパク質-タンパク質相互作用を安定化する小分子）の合理的発見のためのGlueFinderを発表した。分子グルはPROTACと同様にタンパク質分解を誘導できるが、リンカーを持たない単純な構造であり設計が難しい。GlueFinderはPDBを体系的にマイニングしてグル結合部位の候補を同定し、EGFR・HER2・KRASへの応用で多数のE3リガーゼ動員候補を予測した。

Santos, Miranda-Quintana ら（フロリダ大学）が、MDトラジェクトリのクラスタリングのための決定論的トップダウンフレームワークDIVINEを提案した。n-ary類似性原理（複数分子の同時比較）に基づく再帰的分割でクラスタ階層を構築し、NANI（N-ary Natural Initiation）初期化で完全な再現性を保証する。305 μsのHP35折りたたみトラジェクトリでbisecting k-meansと同等以上の品質を示しながら、確率的変動と高計算コスト（O(N^2)行列）の両方を排除した。MDANCEパッケージとして公開されている。

Ni, Houston（エジンバラ大学）がGPU加速UniDockアーキテクチャを拡張し、SBVS（構造ベース）・LBVS（リガンドベース）・ハイブリッドの3モードを統合したUniDock-Proを発表した。1 GPUで1日に数百万化合物を処理できる高スループット設計であり、LBVSの早期濃縮率（EF1%）を2.42倍向上させ、ハイブリッドモードでウルトララージVS実用ベンチマークで競争力のある性能を示した。また力場補完性分析（FFCA）という新しい解析ツールも導入した。

MacDermott-Opeskin, Chodera ら150名超の研究者が参加したコミュニティブラインドチャレンジの報告論文。Diamond Light Source XChem施設から得られた汎コロナウイルス標的（Mpro, NSP3, PLpro等）のフラグメントスクリーニングデータを公開し、複数の研究グループが計算予測を提出した。ドッキング・FEP・MLなど多様な手法を偏りのない条件で比較評価することで、実際の薬物発見シナリオでの計算手法の有用性を定量化した。

Shamir, London ら（Weizmann Institute）が、AlphaFold3（AF3）のコフォールディング機能を共有結合リガンド発見に初めて体系的に適用した研究である。共有結合阻害剤は強力な薬理ツールであるが、計算手法での探索が難しいとされてきた。本研究はAF3の信頼度スコア（pLDDT等）を用いて真の共有結合バインダーをデコイから区別できることを示し、BTKキナーゼに対する実証的バーチャルスクリーニングで新規共有結合小分子を実験的に確認した。