A Relative Binding Free Energy Framework for Structurally Dissimilar Molecules (CBFE)
J. Chem. Inf. Model. 66, 1626-1636 | 2026 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c02204
共通コアを持たない分子間の RBFE を可能にする Core-Hopping BFE。ACES と λ依存 Boresch 拘束で scaffold hopping を低コストに評価する。
背景と課題：scaffold hopping を扱えない RBFE / 高コストな ABFE

創薬実務では congeneric シリーズ最適化を超えて異なるコア骨格間で結合自由エネルギー差 ΔΔG を比較したいニーズが大きい。しかし既存の自由エネルギー手法には固有の壁がある。

RBFE の壁：共通コア（MCS）が必須で、コアを取り替える scaffold hopping / core hopping ペアには alchemical perturbation 経路が定義できない。
ABFE の壁：2 分子を独立に絶対計算するため λ ウィンドウ数が増え計算コストが高く、配座サンプリングの収束が悪化しやすい。

→ 共通コアを必要とせず、ABFE より少ない λ で収束する core-hopping 専用の RBFE 経路を構築したい。

CBFE 手法の概要
  • 2 化合物 A, B を ghost core 中間状態でつなぐ 2 段錬金術変換 (A → ghost → B)
  • ghost core は A・B の MCS から自動生成
  • ACES（Alchemical Enhanced Sampling）で各 λ の配座空間を加速
  • λ 依存 Boresch 拘束でリガンドのアポ⇄ホロ間ドリフトを抑制
  • flexible λ spacing で統計重みを最適化
  • 最終 ΔΔG は BAR / MBAR 解析で算出
CBFE alchemical pathway Mol A core A ghost core MCS(A,B) + Boresch(λ) Mol B core B ΔG1 (ACES) ΔG2 (ACES) ΔΔG(A→B) = ΔG1 + ΔG2 (MBAR/BAR)
本研究で示したこと
  • 4 タンパク質（Thrombin / CDK2 / BACE1 / Mpro）56 化合物で網羅評価
  • 従来 RBFE と CBFE の ΔΔG が RMSE < 1 kcal/mol で一致
  • scaffold hopping ペアで ABFE より低 RMSE を複数事例で達成
  • ABFE 比で λ ウィンドウ数を削減し収束を改善
  • AMBER pmemd.cuda に実装され GPU 上で動作
(a) 従来 RBFE との ΔΔG 一致性
CBFE vs 従来 RBFE (congeneric ペア) ΔΔG (RBFE) [kcal/mol] ΔΔG (CBFE) -3 -1.5 0 +1.5 +3 RMSE < 1 kcal/mol N=56, 4 targets
(b) scaffold hopping ペアでの RMSE 比較
RMSE (kcal/mol): ABFE vs CBFE 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Thrombin CDK2 BACE1 Mpro ABFE CBFE (本手法) scaffold hopping ペア部分集合
(c) λ ウィンドウ数とコスト
λ ウィンドウ数（小さいほど省コスト） ~24 ABFE (×2 mol) ~16 CBFE (本手法) 削減 flexible λ spacing で統計重み最適化
(d) ベンチマーク 4 ターゲット概要
Target系の特徴化合物数
Thrombinセリンプロテアーゼ, P1 ポケット~14
CDK2キナーゼ ATP ポケット~14
BACE1アスパラギン酸プロテアーゼ~14
MproSARS-CoV-2 主プロテアーゼ~14
合計 / 全体 RMSE56 / <1.0 kcal/mol
AMBER pmemd.cuda
GPU 実装環境（最新 AMBER リリースに同梱）
テイクホームメッセージ
Core hopping を錬金術で正攻法に
ghost core 中間状態を介して MCS が小さい異種骨格ペアでも RBFE 経路が定義できる。
サンプリングと拘束の二段構え
ACES と λ 依存 Boresch で配座変化を伴う変換でも収束。
ABFE より省コスト
λ ウィンドウ数を削減しつつ scaffold hopping で精度向上。
未解決：MCS = 0 ケース
原子マップが取れない極端な骨格切替には経路設計の工夫が必要。
応用補足：lib/fep への組込み
  • DockFEP を congeneric 限定から core-hopping 対応へ拡張
  • RDKit FindMCS で ghost core を自動生成し AMBER 入力テンプレ化
  • MMGBSAEngine でスクリーニング後、CBFE で精密 ΔΔG 評価する 2 段ワークフロー
  • ACES の λ 制御は再現性のため random_seed 固定運用
インパクト
  • scaffold hopping を含むリード最適化サイクルに自由エネルギー計算を本格導入できる。
  • ABFE のコスト障壁を回避し、骨格変換系列でも RBFE と同精度の予測が可能に。
  • JCIM 特集号「Free-Energy Calculations to Biomolecular Processes」の代表的成果。
Source: Tsai, Pan et al., J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 1626-1636. Implementation: AMBER pmemd.cuda (https://ambermd.org/). Slide auto-generated for cheminformatics-research-pipeline.