QUICK and Robust ESP and RESP Charges for Computational Biochemistry
J. Chem. Inf. Model. 66, 3173-3187 | 2026 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c03200
GPU加速のオープンソースQM（QUICK）と超高密度グリッドrwRESPで、配向非依存かつ高速なリガンド部分電荷生成を実現しFEP前処理を加速。
(1) 背景と課題：RESP電荷生成の二大ボトルネック

力場ベースMD/FEPの精度はリガンドの部分電荷品質に強く依存する。標準は HF/6-31G* + Merz-Kollman ESP + RESP 適合だが、長年2つの問題が指摘されてきた。

Bottleneck 1 — 速度：Gaussian/Antechamber経由のRESPはCPU依存で、リガンドあたり数分から数十分。バーチャルスクリーニング後の数千〜数万化合物のFEP準備で律速となる。
Bottleneck 2 — 配向感受性：標準MKグリッド（数百点/原子）では分子を回転するとRESP電荷が変動。同一分子で電荷が再現しない品質問題。

→ GPUでQM-ESPを加速しつつ、グリッド設計を見直して配向非依存な電荷を提供するオープン系ツールが必要。

(2) 手法の概要：QUICK + rwRESP パイプライン
  • QUICK：CUDA実装のHF/6-31G* SCF + ESP専用GPU量子化学コード（merzlab、LGPL）。
  • 超高密度グリッド：Ngrid ≈ 20,000点/原子（従来MKの数十〜数百倍）。
  • rwRESP：dense-grid ESPに対する reweighted least-squares 適合で残留する配向感受性を補正。
  • AmberTools統合：QUICK→rwRESP→GAFF2＋tleapの自動スクリプト。
QUICK→rwRESP→GAFF2 自動パイプライン AmberTools統合スクリプト（オープンソース） Ligand SMI QUICK GPU HF/6-31G* + ESP dense grid ≈20k pts/atom rwRESP re-weight LSQ GAFF2 + tleap → MD / FEP ready
(3) 本研究で示したこと
  • グリッド密度を上げるとRESPの配向感受性が 理論的に消失 することを示した。
  • QUICKの単一A100 GPUが Xeon Gold 128 core を計算速度で上回る。
  • アスピリン・カフェイン・メトホルミン等で 全配向で rwRESP が最一致。
  • RESP++より残留感受性が低い。
  • AmberTools GAFF2前処理が大幅短縮、FEP/MD準備のボトルネック解消。
(4-a) GPU vs CPU スループット
QUICK ESP wall-time（相対値, 短いほど速い） 0 0.5× 1× 1.5× 2×↑ 1 CPU core 非常に遅い 128 CPU cores 基準 1.0× 1× A100 GPU 最速 QUICKは単一GPUで128 CPU coreのRESP生成を上回る
(4-b) 配向感受性の消失（grid密度効果）
σ(q)：異配向間の電荷ばらつき vs grid密度 0 中 高 σ(q) ~300 ~1k ~5k ≈20k pts/atom grid密度（log scale, 模式） 標準 RESP rwRESP
(4-c) 代表分子での電荷再現性
LigandRESPRESP++rwRESP
Aspirin中良最良
Caffeine中良最良
Metformin低中最良

配向回転に対する電荷ばらつき（小ほど良）。複数代表薬物で 全配向で rwRESP が最一致。RESP++ より残留感受性が低い。

≈20,000 grid points / atom（rwRESP 推奨グリッド密度）
(4-d) AmberTools統合とFEP前処理への影響
FEP前処理パイプライン（リガンドあたり） 従来: Gaussian (CPU) → Antechamber RESP → GAFF2 → tleap 遅い 提案: QUICK GPU (HF/6-31G*) → rwRESP → GAFF2 → tleap 高速 期待される効果 スループット↑（GPU 1枚で 128 core 超） 配向非依存→電荷再現性↑ FEP/MM-GBSAの誤差源「電荷品質」が安定化 QUICK は LGPL（オープンソース）でパイプライン組込み可
(5) テイクホームメッセージ
GPU 1枚 = 128 CPU core 超
A100単体でXeon Gold 128 coreのRESP計算スループットを上回る。
20,000点/原子グリッド
超高密度ESPで配向感受性が理論的に消失することを示した。
rwRESPが最高品質
アスピリン・カフェイン・メトホルミンで全配向最一致、RESP++も上回る。
AmberTools直結
GAFF2自動パイプラインでMD/FEP前処理のボトルネックを除去。
lib/fep への応用

DockFEP / MMGBSAEngine のリガンド前処理層をQUICK+rwRESPに置換することで、

  • ヒット化合物→FEPまでの自動化が高速化（GPU 1枚で 数千リガンド/日 規模が現実的）。
  • 配向非依存な電荷で FEPの系統誤差（電荷揺らぎに起因）を縮小。
  • QUICKはLGPLでライセンス互換性も高く、社内パイプラインに組込み可能。
インパクト
  • FEP前処理の電荷生成が、商用QM不要・GPU 1枚で完結。
  • 配向非依存性により 同じ分子で同じ電荷 が出る → 再現性向上。
  • HTスクリーニング後の数千〜数万化合物 FEP評価が現実的に。
Tripathy, Götz et al. (UCSD / MSU / UCSB), J. Chem. Inf. Model. 66, 3173-3187 (2026). DOI: 10.1021/acs.jcim.5c03200 ｜ QUICK: github.com/merzlab/QUICK (LGPL) ｜ AmberTools: ambermd.org