📚 月次論文レビュー — 🔬 計算化学

カルノシンジペプチダーゼ2（CNDP2）は細胞内のシステイン–グリシン（Cys–Gly）を加水分解してシステインを供給し、グルタチオン（GSH）合成を維持する酵素である。各種がん（卵巣がん・結腸がん・肺がん等）でCNDP2が過剰発現し、酸化ストレス耐性や腫瘍細胞増殖を促進するため、創薬標的として注目されている。唯一の既知阻害剤bestatin（BES）は複数のペプチダーゼを標的とする選択性の低い化合物であり、薬物動態特性も最適でない。本研究はSminaバーチャルスクリーニング→MDシミュレーション→MM-PBSA自由エネルギー計算→ADMET評価というin silicoパイプラインを用いて、KKL-35を新規CNDP2結合分子として同定し、生化学アッセイで阻害活性を確認した。

DynaRepoは、タンパク質–タンパク質複合体・タンパク質–核酸複合体・単鎖タンパク質を対象とした分子動力学（MD）シミュレーションデータのオープンリポジトリである。フランスのInria/LORIAグループが構築し、欧州連合のMDDB（Molecular Dynamics DataBase）フェデレーションの最初のフランスノードとして位置付けられている。現在700以上のシステムについて計1,146 μsのMDデータを収録しており、RMSD・RMSF・PCA・水素結合・エネルギー・ポケット検出など11種以上の事前計算解析結果をインタラクティブな可視化とREST APIで公開する。その根本的な目的は、静的構造への依存から脱却し、dynamics-aware深層学習モデルの訓練基盤となる大規模動的データセットを研究コミュニティに提供することにある。

BindFlow は、絶対結合自由エネルギー（ABFE）計算を完全自動化するオープンソース Python パイプラインである。GROMACS を MD エンジンとして採用し、二種類の ABFE 手法、すなわち（1）アルケミカル FEP（二重デカップリング + Boresch 拘束 + TI/MBAR）と（2）エンドポイント法 MM(PB/GB)SA を一つのフレームワークとして統合している。小分子力場は GAFF-2.11・OpenFF-2.0.0・Espaloma-0.3.1 を内部でサポートし、タンパク質力場は Amber99sb-ildn（デフォルト）または Amber14sb を採用する。タスクスケジューリングには Snakemake の DAG を利用し、デスクトップ PC から SLURM ベースの HPC まで透過的に対応する。

中国・山東大学/清華大学/北京生命科学研究所の共同チームが、UCSF DOCK 3ベースのSWDOCKを大幅に発展させたSWDOCKP2を神威OceanLight（約3,900万コア）上で実装し、1日当たり1.9兆リガンド-受容体ペア（8標的同時）のスクリーニングを達成した論文。高性能計算（HPC）分野のトップカンファレンスSC '25に掲載。前世代のSWDOCK比で10倍以上の高速化を実現した。医薬品の化学空間（理論上10⁶⁰化合物）を実用的に探索可能なレベルへの突破口を開くとともに、生成されるタンパク質-リガンド相互作用データセットがML訓練データとして活用できるとしている。

LSTM＋強化学習（RL）で生成した新規リガンドを、コンセンサスドッキング→MDシミュレーションの多段階フィルタリングで系統的に検証するin silicoパイプラインを提案した論文。2つの薬理学的標的（アデノシンA2A受容体A2aRとユビキチン特異的プロテアーゼUSP7）を対象に、①6種のドッキングツールをクロスドッキングでベンチマーク、②上位ツールのExponential Consensus Ranking（ECR）でDL生成ライブラリをスクリーニング、③ 50 ns全原子MDで最終候補を検証する3段階ワークフローを実証した。

本論文はSTAR Protocols誌に掲載されたプロトコル論文で、AutoDock Vina（実際にはQuickVina 2を使用）を中核とした完全自動化・完全ローカル・無償の仮想スクリーニング（SBVS）パイプラインのセットアップ手順を詳述している。jamdock-suiteと呼ばれる5つのBashスクリプト群（jamlib, jamreceptor, jamqvina, jamresume, jamrank）が公開されており、化合物ライブラリ生成からドッキング結果のランキングまでを一貫して自動化する。Vinaの標準出力に加え、ポーズ収束性を定量化するSimScoreという独自指標を導入している。

SBDDの全体地図を描き直した包括的レビュー論文である。物理ベース手法（分子ドッキング・FEP・MM/PBSA・力場）と知識ベース手法（GNN・拡散モデル・アクティブラーニング・生成モデル）の両カテゴリーを4つの成功基準（Accuracy・Scalability・Synthesizability・Generalizability）で整理し、両者のハイブリッド統合への方向性を論じる。CACHE・D3R・CASFなど主要ベンチマークの結果を引きながら、ハイブリッドワークフローが一貫して最良の成果を出すことを示している。

MM/PBSA（Molecular Mechanics/Poisson-Boltzmann Surface Area）法による結合自由エネルギー計算において、「サンプリング充足性」が精度を左右する根本的な要件であることを、前例のない規模の長時間MDシミュレーション（総570μs）で実証した研究である。著者らはPLpro（SARS-CoV-2）、HIF-2α、TNKS2、c-Metの4タンパク質と計19のリガンドについて、それぞれ3本の独立した10μs MDシミュレーションを実施した。その結果、系によっては10μs以上のシミュレーションでも収束せず、逆に短時間シミュレーションが「擬似収束」を示して誤った安心感を与えることを初めて定量的に示した。

タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）インターフェースを標的とした小分子ドッキングにおける AlphaFold2（AF2）モデルの有用性と、MD シミュレーションおよび AlphaFlow による構造アンサンブル精製の効果を系統的に評価したベンチマーク研究である。ChEMBL と 2P2Idb から 16 の PPI 系（MDM2/p53、KRAS/SOS1、BRD4/H4 等）と validated modulators を収集し、5 種の構造ソース（PDB、AF2nat、AF2full、MD-PDB、MD-AF、AlphaFlow）と 8 種のドッキングプロトコル（Glide、AutoDock Vina、Gnina、TankBind_local/blind、EquiBind、DiffDock…

分子力場（MM）ベースの Mining Minima 法（MM-VM2）に量子力学（QM）ポストプロセスを統合した新手法 PLQM-VM2 を提案する論文である。MM-VM2 が生成したタンパク質・リガンド・複合体のコンフォーマーアンサンブルを、GAMESS を経由して DFTB3-D3(BJ)H/PCM レベルで QM 再評価し、QM 補正された配置積分・化学ポテンシャル・最終的に結合自由エネルギーを算出する。3 つの多様なタンパク質-リガンド系（HIV-1 プロテアーゼ/38 リガンド、c-Met/24 リガンド、TNKS2/27 リガンド）で検証した。