GlueFinder: A Data-Driven Framework for the Rational Discovery of Molecular Glues
J. Chem. Inf. Model. | 2026 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c03232
PDB全体をマイニングして分子グル結合部位を系統発見。KRAS で 148 種の E3 リガーゼ動員候補を予測し VHL/Cereblon 依存から脱却する合理的グル設計の起点を提示。
(1) 背景：分子グル発見の難しさ

分子グル（molecular glue）は二つのタンパク質界面に潜り込み PPI を安定化することで標的タンパク質分解 (TPD) を誘導する。PROTAC と異なりリンカーを持たず低分子量で物性が良い一方、合理設計は極めて難しい。

既存の発見はサリドマイド・インディスラム等の偶然の発見に大きく依存し、利用可能 E3 リガーゼも Cereblon・VHL・DCAF15 など少数に限定。
タンパク質界面に対し「グルが入り込めるポケットがどこにどれだけあるか」を網羅探索する枠組みが存在しなかった。

→ PDB を体系的にマイニングし、界面近傍のドラッガブルポケットを構造バイオインフォマティクスで列挙する。

(2) 手法：GlueFinder パイプライン
  • PDB のタンパク質二量体構造を系統スキャン
  • 界面から 5 Angstrom 以内のリガンドポケットを fpocket でアノテート
  • 体積・形状・疎水性・電荷でdruggability スコア付け
  • 標的×E3 ペアの界面ジオメトリで安定性を予測
  • ドッキングでグル候補分子を評価
GlueFinder 5 ステップ PDB 二量体 界面 5A 抽出 fpocket druggability docking 出力：界面ポケット座標 + 評価スコア + 候補 E3 リガーゼ 既知グル検証 新規 E3 動員予測 EGFR / HER2 / KRAS への適用 PPI 界面近傍ポケットに低分子を介在させ TPD を誘導
(3) 本研究で示したこと
  • 既知グル（thalidomide / Cereblon, indisulam / DCAF15）部位を高スコアで再検出
  • EGFR / HER2 / KRAS で多数の E3 動員候補を予測
  • 非天然 EGFR 複合体をグル候補で計算的に安定化
  • VHL・Cereblon に頼らない E3 多様性を可視化
  • 構造データだけで合理的グル発見が可能と実証
(4a) 標的別 E3 動員候補数
予測された E3 リガーゼ動員候補数 0 40 80 120 160 24 111 148 EGFR HER2 KRAS 候補数

KRAS が最多。難標的 KRAS でこそ多くのグル機会が眠っていることを示す。

(4b) 既知グル部位の再検出
既知グル系標的×E3検出
thalidomide / IMiDSALL4 × CRBN高スコア
indisulamRBM39 × DCAF15高スコア
auxinTIR1 × IAA7高スコア
rapamycinFKBP12 × FRB高スコア
cyclosporin ACypA × CalcN高スコア

既知の天然・人工グル結合部位がいずれもポケット検出 + druggability スコアで上位にランクされ、陽性対照としてのバリデーションが成立。

(4c) 界面 5A 内ポケットの位置
PPI 界面とグルポケットの位置関係 標的 E3 リガーゼ 界面 +/-5A 帯 P1 P2 P3 候補ポケット 界面 5A 帯 PPI パートナー
(4d) 非天然 EGFR 複合体の安定化
グル候補導入で形成される EGFR 三元複合体 グル無し EGFR E3? → 結合せず分解されない GlueFinder 候補導入後 EGFR G 新規 E3 → PPI が安定化し TPD 誘導可能 +グル 本来形成されない複合体を計算的に安定化 → 既存 E3 ライブラリ外の degrader 設計が射程に入る
(5) テイクホームメッセージ
構造ベースでグルを発見できる
PDB マイニング + fpocket + druggability で既知グル部位を再検出。
E3 多様性が一気に広がる
EGFR 24 / HER2 111 / KRAS 148 の動員候補。Cereblon・VHL 依存からの脱却。
難標的 KRAS にこそ機会
KRAS が最多の動員候補を持ち、PROTAC で苦戦してきた標的にグル戦略が有効な可能性。
非天然複合体の合理設計
グル候補導入で本来結合しないペアを安定化、TPD 設計の自由度を拡張。
残課題：構造未解明 PPI には未対応／三元複合体の協調性・コンフォメーション変化はモデル化不十分／予測 148 種の実験的検証は限定的。
応用補足：lib/docking への組込み
  • fpocket + 界面 5A フィルタを lib/docking のサイト検出として実装
  • druggability スコアを ProLIFCalculator と合わせ三元複合体評価に拡張
  • UniDockRunner の標的セットにE3 リガーゼ群を組込みスクリーニング
  • KRAS×複数 E3 のクロスドッキングをバッチ実行可能に
インパクト
  • 分子グル発見を偶然から合理設計へ移行させる起点
  • KRAS など難標的 TPD の探索空間を148 種の E3 候補に拡張
  • 計算化学パイプラインにPPI 界面ポケット解析という新軸を導入
GlueFinder — Skolnick & Zhou et al., J. Chem. Inf. Model. 2026 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c03232 | Open access (CC-BY 4.0)