HIV-1 逆転写酵素を標的とする NNRTI は ART の主軸であるが、ウイルス変異（K103N, Y181C, E138K, Y188L, L100I 及びその複合変異）により急速に活性を失う。第一世代（nevirapine, efavirenz）は平面性が高く Y181C で大幅失活、第二世代（etravirine, rilpivirine）は柔軟性で耐性に対応するも CYP/hERG/溶解性の課題が残る。
→ 本研究の動機：sp3 中心を増やした立体的に豊かな新骨格で耐性変異 + ドラッグライク性を同時に解決する。
主要 5 変異株すべてで efavirenz より低い EC50 を維持。Y181C で最大の改善幅。
テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン環系は cLogP 3〜4 を保ったまま sp3 中心を増やし、ポケット深部への挿入を実現。
| 試験 | 用法 | 結果 |
|---|---|---|
| 急性毒性 (rat) | 1000 mg/kg 単回 PO | 死亡なし |
| 反復投与 (rat) | 28日 PO | 主要臓器病理変化なし |
| WT EC50 | HIV-1 IIIB | < 10 nM |
| K103N EC50 | 変異株 | < 100 nM |
| Y181C EC50 | 変異株 | < 100 nM |
| Y188L EC50 | 変異株 | < 100 nM |
→ 10c が前臨床候補としての品質を担保。