HIF-α は正常酸素下で PHD1/2/3 によりプロリン水酸化され、VHL を介したプロテアソーム分解に送られる。PHD 阻害は HIF-α を安定化し EPO 産生を促すため、CKD 関連貧血の経口治療標的として有望である。承認薬ロキサデュスタット・バダデュスタット・ダプロデュスタットはいずれも α-ケトグルタレート（α-KG）模倣のカルボン酸基で活性中心の R383・Y303 と塩橋・水素結合を作る競合型阻害剤である。
→ 非カルボン酸骨格で R383/Y303 と全く違う結合様式を取る PHD 阻害剤を、生成 AI で探索する。
化合物 15 は PHD1/2/3 全アイソザイムに対し一桁 nM〜十数 nM の汎阻害活性を示し、承認薬と同等以上のオンターゲット効力を達成。
カルボン酸除去により PSA 低下・logD 適正化が達成され、Caco-2 透過性と代謝安定性が同時に向上。CYP 阻害も問題なし。
投与 4 週で Hb は約 9 → 13 g/dL（Sham 同等水準）まで回復。経口投与で in vivo 有効性を実証。
α-KG 模倣のカルボン酸基に依存せず、誘導適合で nM 級活性を実現できることを X 線・酵素アッセイで実証。
Chemistry42 ベースの生成最適化が、SBDD 単体では届きにくい R383/Y303 押しのけ型骨格の発見を加速した。
PSA 低下・logD 適正化により Caco-2 透過性・代謝安定性が改善。能動輸送 DDI リスクも低減できる。
10 mg/kg/day で Hb を Sham 同等まで回復。前臨床 PoC を経て化合物 15 が候補化合物として確立。