📚 月次論文レビュー — 🔬 計算化学

ギガスケール仮想化学ライブラリのスクリーニングを目的として、GPU加速構造ベース仮想スクリーニングエンジンRIDGE（Rapid Docking GPU Engine）とリガンドベース3D類似性検索エンジンRIDE（Rapid Isostere Discovery Engine）を開発した研究である。RIDGEは現代GPUで約100化合物/秒のドッキング速度を実現し、DUD-Eベンチマーク102標的でGlide SP等の既存手法と同等以上のBEDROC精度を示した。RIDEはAtomic Property Fields（APF）を用いた3D類似性検索を1 GPUで約500,000コンフォーマー/秒で処理する。

TEMPLは、タンパク質-リガンドのポーズ予測（バインディングポーズ推定）に対するリガンドベースの単純なベースライン手法である。Maximal Common Substructure（MCS）検索によって参照リガンドライブラリから最適なテンプレートを選択し、一致した原子座標を制約（拘束）として3D埋め込みを行い、形状アライメントスコアで最良コンフォマーを選ぶという3段階のパイプラインで構成される。使用ライブラリはほぼRDKitのみであり、タンパク質3D構造を必要とせず、アポタンパク質配列とリファレンスリガンド座標のみから機能する。Python CLIとWebアプリが公開されており、誰でも手軽にベースラインとして利用できる。

3D 分子アライメントと shape/pharmacophore 類似度計算は、ROCS をはじめとする商用ツールが事実上の標準を握ってきた領域だが、商用ライセンスゆえに研究機関やスタートアップでの billion-scale な仮想スクリーニング (VS) 適用が進んでこなかった。

OMSF（Open Molecular Software Foundation）の Čondić-Jurkić, Mobley らを筆頭著者とするパースペクティブ論文。物理ベースと ML ベース両方が高度化した現在の分子モデリング領域において、伝統的な閉鎖型ソフトウェア開発モデル（重複工学・高コスト・再現性の欠如・独立検証の困難）を、permissive ライセンスの OSS と協調コンソーシアム（Open Force Field, Open Free Energy, OpenFold, OpenADMET など）に置き換える必要性を論じる。

eRMSF（ermsfkit）はMDAnalysisのMDAKitフレームワーク上に構築されたPythonパッケージで、従来のMDトラジェクトリに限らずAlphaFold2サブサンプリング・BioEmu（平衡アンサンブル予測DLモデル）・NMR・クライオEM等の多様な構造アンサンブルからRMSF（Root Mean Square Fluctuation：残基ごとの揺らぎ指標）を統一的に計算・比較する。原子・残基・領域の選択を柔軟にカスタマイズでき、複数のアンサンブル生成手法の柔軟性予測を並置して評価できる。JCIM「計算化学：ラテンアメリカからの視点」特集号に掲載された。

ヒトプロテオームの85%が古典的小分子阻害剤では標的困難（「undruggable」）である中、Molecular Glue Degrader（MGD）はE3ユビキチンリガーゼと標的タンパク質を架橋して標的を分解誘導する新戦略として注目されている。本総説はMGD設計に計算化学・AI手法がどう貢献しているかを体系化し、構造ベース三元複合体モデリング・MD/MM-GBSA解析・AI生成モデルの活用、および将来展望として量子コンピューティングの可能性を論じる。

EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2）はPRC2複合体のヒストンメチルトランスフェラーゼで、H3K27me3修飾を介してがん抑制遺伝子の転写サイレンシングを誘導するエピジェネティック標的である。本研究は生成AI（REINVENT）・構造ベーススクリーニング（分子ドッキング）・MM/GBSA自由エネルギー計算・100ns MDシミュレーション・QSAR・DFT計算を統合した多段階ワークフローで、FDA承認EZH2阻害剤Tazemetostatを凌駕する4リード化合物（161・225・234・383）を同定した。

バイオアイソスター置換で生成される大量の候補分子（500本）を、FEP 計算の一部のみで効率的にランキングする「アクティブラーニング FEP」ワークフローを提案した論文。3D-QSAR（コンセンサス回帰＋ガウス過程回帰）と FEP を反復的に組み合わせることで、全候補の 16%（80本）の FEP 計算のみで最高活性バイオアイソスターを同定できることを人アルドース還元酵素（ALR2）データセットで実証した。

マクロ環型 JAK2 阻害剤である pacritinib（PDB: 8BPV）とその 19 種のアナログに対して、静電相補性（EC）スコア・3D-field QSAR・自由エネルギー摂動（FEP）を段階的に適用し、合成優先順位付けの計算フレームワークを構築した論文である。特に FEP においてマクロ環特有の課題—コンフォーマーの多様性と力場選択—が予測精度を大きく左右することを実証し、QM 計算による低エネルギーコンフォーマー生成と GAFF 力場の組み合わせで Kendall's Tau=0.55、Pearson=0.84 という実用的な予測精度を達成した。

U1A RNA結合タンパク質の表面に4つのイオン化可能置換（E11K/E12K/D90K/D92K）を導入した変異体が、野生型と劇的に異なる三次元構造（αへリックス含量2倍・三量体形成）を示すことをX線結晶構造解析で実証した論文である。さらに、AlphaFold2・RoseTTAFold2・OmegaFold・ESMFoldという最先端AI構造予測モデル4種がいずれも野生型とほぼ同一の構造（RMSD<1Å）を予測し、この実験的な構造変化を全く捉えられなかったことを示した。AIモデルが埋没イオン化残基を含む系で物理化学的原則に反する予測をするという根本的な限界を明らかにする重要な警告論文である。