📚 月次論文レビュー — 🔬 計算化学

Papusha, Leonhard（RWTH Aachen大学）が分子グラフ・反応グラフへの立体化学エンコードの根本的な課題を群論ベースのアプローチで解決するオープンソースPythonライブラリ「StereoMolGraph」を提案した。 分子グラフはケモインフォマティクスと機械学習の基盤となる表現だが、対称性と立体化学の相互依存という原理的な問題から、対称分子・非四面体立体中心・遷移状態の立体化学を信頼性高く表現することが困難だった。CIP（Cahn-Ingold-Prelog）規則は化学者が手動で適用するために設計されており、計算的な応用には不向きな側面がある。StereoMolGraphは置換不変な局所立体記述子という群論的枠組みにより、これらの課題を体系的に解決する。

Li, Zou, Yang, Wang, Liu, Zheng（dptech-corp）がPDB構造から共有結合・非共有結合リガンドを自動抽出・分類するオープンソースパイプライン「LigandExplorer」を提案した。 計算化学・ML研究においてタンパク質-リガンド複合体構造は不可欠なデータ源だが、PDB・PDBbind等の主要データベースはアノテーションが異種混在であり、機械学習モデルのトレーニングや仮想スクリーニングで直接使えるデータセット構築には多大な手動クリーニング作業が必要だった。LigandExplorerはこの前処理コストを大幅削減し、データベース更新のたびに自動で最新データセットを生成できる再実行可能設計を採用した。

Chen, Li, Delemotte, Mu（南方科技大学・KTH）がGLP-1R（グルカゴン様ペプチド-1受容体）のago-アロステリックモジュレーター「compound 2」による活性化メカニズムを原子レベルで解明した。GLP-1RはGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）を内因性リガンドとするクラスB GPCRであり、インスリン分泌促進・グルカゴン抑制・胃内容排出遅延などの作用から2型糖尿病・肥満の主要治療標的となっている。

Caldaruse, Baumann, Mobley（UC Irvine）がフラグメントベース創薬（FBDD）における結合自由エネルギー予測の根本的な課題を解決するRBFEアプローチ「Separated Topologies（SepTop）」を検証した。 現行のRBFE手法はリード最適化フェーズ（化学的に類似した化合物系列の逐次最適化）で最もよく機能するように設計されており、共通サブ構造（MCS）が大きいリガンドペアを前提とする。FBDDではフラグメントから始まり、growing・merging・linkingを経て化学的に大きく異なる化合物へと発展させる設計が中心であり、MCS重複が少ないリガンドペア間の変換を高精度に計算するニーズが従来手法でカバーされていなかった。

Blanco-Gonzalez, Manathunga et al.（Michigan State大・Rutgers大・San Diego Supercomputer Center等）が薬物様分子のGAFF/GAFF2二面角パラメータを自動再最適化するプラットフォーム「AFFDO（Automated Force Field Developer and Optimizer）」を提案した。 FEP（自由エネルギー摂動）はリード最適化での活性予測精度が高い手法として広く採用されているが、その精度は力場の品質、特に二面角（トーション）パラメータに強く依存する。

Alencar Araripe, Díaz-Holguín, Jespers et al.（Uppsala大・Leiden大・Eastern Finland大・Groningen大）がFEP（自由エネルギー摂動）計算の高い精度と大幅な計算コスト削減を同時に実現するオープンソースRBFEワークフロー「QligFEP v2.1.0」を提案した。 FEPは分子動力学シミュレーションに基づく高精度なリガンド結合自由エネルギー予測手法として創薬リード最適化で広く使われているが、通常は5万〜10万原子の全系シミュレーションが必要であり、高度な専門知識と大規模計算資源（GPU数百〜数千時間）が必要という実用上の障壁があった。

Ishitani, MoriwakiはAlphaFold3（AF3）とそのクローンモデルBoltz-1のタンパク質-リガンド複合体構造予測において、リガンドの立体化学（キラリティ・結合長・結合角）に重大な誤りが頻発するという問題を定量的に評価し、モデルの再学習を一切必要としない解決策「Restraint-Guided Inference（拘束付き推論）」を提案した。 AF3はSMILESで指定された正しいキラリティ情報を入力として受け取るにもかかわらず、逆拡散生成の過程でキラリティが反転した構造を出力するケースが論文中で確認されている。このような立体化学誤りは薬物設計・生合成研究における構造予測の実用性を著しく制限するため、実践的な修正法の開発が急務だった。

AlphaFold 3（AF3）は単一タンパク質構造予測を超えタンパク質-リガンド・タンパク質-DNA・タンパク質-RNA複合体の精密なモデリングを可能にしたが、実用上の障壁はその高い計算コストにある。1入力あたりの実行時間の95%以上がMSA（多重配列アライメント）構築フェーズによって占有されており、従来のCPUベースJackHMMERがボトルネックとなっていた。Perry, Kim, Romero（Duke大学）はこのボトルネックをGPU加速MMseqs2に置き換えるdrop-inフレームワーク「AlphaFast」を開発した。単一GPU（H200）で22.8倍、4GPU構成で71.2倍の高速化を達成し、4xH200では1入力あたり8.1秒・サーバーレス運用で$0.035/targetを実現。

make-on-demand 化合物ライブラリは現在 300 億超の分子を収容するまでに成長しており、従来の構造ベースドッキングでは全化合物をスクリーニングすることが計算コスト的に不可能な状況となっている。Luttens ら（Carlsson グループ、Uppsala）は、ML（機械学習）サロゲートモデルと共形予測（conformal prediction: CP）フレームワークを組み合わせることで、数十億化合物ライブラリを全体の 3〜5% のドッキング計算のみで効率的にスクリーニングできる手法を開発した。CatBoost・DNN・Transformer の 3 種の分類アルゴリズムを評価し、CatBoost が速度と精度の最適バランスを示すことを明らかにした。

フラグメントベース創薬（FBDD）では弱い結合を示すフラグメントヒットを出発点に、構造情報を活用してリガンドを成長させることで高活性化合物を導出する。これを支援する計算ツールとして FragGrow を開発・公開した。FragGrow は 3D フラグメントデータベースを事前インデックス化し、ユーザーが設定した制約（相互作用部位・物理化学的特性・官能基等）を満たすフラグメントを親構造に組み込んで新規化合物を 3D 空間で提案する。水素置換・サブ構造置換・仮想合成の 3 モードを持ち、合成可能性を考慮した実用的なフラグメント成長を実現する。