📚 月次論文レビュー — 🔬 計算化学

kUPS（Kinetics & Universal Physics Simulator）は CuspAI が開発・公開した JAX ベースの GPU-native 分子シミュレーションエンジンである。MD（NVE/NVT/NPT）、Monte Carlo（NVT/µVT）、幾何最適化（FIRE/L-BFGS）、ML force field（MACE、UMA）、古典ポテンシャル（Lennard-Jones, Coulomb/Ewald, 調和結合/角度, Morse）をすべて共通の「Propagator」抽象で統一し、任意の手法を自由に組み合わせ可能にした。 3つの設計原則が kUPS の特徴を規定している。

本稿はJCTCとJCIMの共同編集長・編集委員会による連名エディトリアルである。2026年5月1日以降に投稿されるオリジナル研究論文に対して、主要結論の再現に必要なデータとコードの投稿時公開を義務化するという新ジャーナルポリシーを宣言している。AI/MLの計算化学への急速な普及と計算データ規模の拡大を背景に、再現性確保のための具体的な指針を提示するものである。

コンフォーマーサンプリング後の「ダウンストリーム精製ワークフロー」を完全自動化するPythonフレームワーク Ensemble Analyzer（EnAn）を紹介した論文である。CREST、RDKit、GOATなどの既存ツールで生成した大規模コンフォーマーアンサンブルを、多段階QM計算（xTB → DFT最適化 → 高精度SP）にかけて精製するプロセスを、JSONプロトコルファイルだけで定義・自動実行できる。現バージョンはORCA（v5/v6）とGaussian16をバックエンドとしてサポートし、Atomic Simulation Environment（ASE）フレームワークを基盤として採用している。

HRASがんプロモーター領域（hras-1/hras-2）に形成されるi-motif（iHRAS）のモノマー構造・動態を、all-atom MDシミュレーション（GROMACS）と生物物理実験（UV・CD分光）の組み合わせで解明した研究。SISSA・ナポリ大学Magistratoグループによる。X線結晶構造（PDB: 8DHC）が示す二量体iHRASからモノマー構造を予測し、well-tempered metadynamics（wt-MetaD）でi-motif折り畳みを達成後、5 μsの長時間プレーンMDで配座多様性を探索した。i-motifコアがG:Gキャップで安定化される一方、ループが複数の相互変換配座状態をサンプリングし、K+イオン結合がループ安定化に寄与することを示した。

本論文はCADD（コンピュータ支援創薬）と計算化学の現状を網羅的にレビューしたものである。グジャラート大学・Nirma大学のグループによるもので、古典的な物理ベース手法（SBDD・LBDD・分子ドッキング・MD・FEP・QSAR）から、最新のAI/ML手法（GNN・生成モデル・Transformer型LM）まで体系的に整理する。特に天然物由来抗がん剤発見へのCADD応用を重点的に扱い、ネットワーク薬理学→ドッキング→MD→ADMET評価の統合ワークフローを詳述する。また量子コンピューティングを将来展望として位置付け、データ品質・モデル解釈可能性・計算コストという現在の三大課題にも率直に言及している。教育的性格の強い包括的レビューであり、新手法の提案より既存手法の整理・比較が主体である。

Target-aware de novo 分子生成モデルは、近年 SBDD（structure-based drug design）の希望の星として急速に発展してきた。だが「ターゲットを与えれば、それに最適な分子が出てくる」という宣伝文句は、本当にモデルがポケット情報を理解した結果なのか、それとも生成後に「ほら、この分子はちゃんとここに結合してます」と後付けで解釈する Texas Sharpshooter（あとから的を描く）に過ぎないのか — この問いをまっすぐ突きつけたのが本論文である。

カルノシンジペプチダーゼ2（CNDP2）は細胞内のシステイン–グリシン（Cys–Gly）を加水分解してシステインを供給し、グルタチオン（GSH）合成を維持する酵素である。各種がん（卵巣がん・結腸がん・肺がん等）でCNDP2が過剰発現し、酸化ストレス耐性や腫瘍細胞増殖を促進するため、創薬標的として注目されている。唯一の既知阻害剤bestatin（BES）は複数のペプチダーゼを標的とする選択性の低い化合物であり、薬物動態特性も最適でない。本研究はSminaバーチャルスクリーニング→MDシミュレーション→MM-PBSA自由エネルギー計算→ADMET評価というin silicoパイプラインを用いて、KKL-35を新規CNDP2結合分子として同定し、生化学アッセイで阻害活性を確認した。

DynaRepoは、タンパク質–タンパク質複合体・タンパク質–核酸複合体・単鎖タンパク質を対象とした分子動力学（MD）シミュレーションデータのオープンリポジトリである。フランスのInria/LORIAグループが構築し、欧州連合のMDDB（Molecular Dynamics DataBase）フェデレーションの最初のフランスノードとして位置付けられている。現在700以上のシステムについて計1,146 μsのMDデータを収録しており、RMSD・RMSF・PCA・水素結合・エネルギー・ポケット検出など11種以上の事前計算解析結果をインタラクティブな可視化とREST APIで公開する。

BindFlow は、絶対結合自由エネルギー（ABFE）計算を完全自動化するオープンソース Python パイプラインである。GROMACS を MD エンジンとして採用し、二種類の ABFE 手法、すなわち（1）アルケミカル FEP（二重デカップリング + Boresch 拘束 + TI/MBAR）と（2）エンドポイント法 MM(PB/GB)SA を一つのフレームワークとして統合している。小分子力場は GAFF-2.11・OpenFF-2.0.0・Espaloma-0.3.1 を内部でサポートし、タンパク質力場は Amber99sb-ildn（デフォルト）または Amber14sb を採用する。

中国・山東大学/清華大学/北京生命科学研究所の共同チームが、UCSF DOCK 3ベースのSWDOCKを大幅に発展させたSWDOCKP2を神威OceanLight（約3,900万コア）上で実装し、1日当たり1.9兆リガンド-受容体ペア（8標的同時）のスクリーニングを達成した論文。高性能計算（HPC）分野のトップカンファレンスSC '25に掲載。前世代のSWDOCK比で10倍以上の高速化を実現した。医薬品の化学空間（理論上10⁶⁰化合物）を実用的に探索可能なレベルへの突破口を開くとともに、生成されるタンパク質-リガンド相互作用データセットがML訓練データとして活用できるとしている。