TEMPL: Template-Based Protein-Ligand Pose Prediction Baseline

TEMPL: Template-Based Protein–Ligand Pose Prediction Baseline

MCS + 拘束付き3D埋め込み + 形状アライメントによるリガンドベースポーズ予測（J. Chem. Inf. Model. 2025, Fülöp, Šícho & Dehaen）

🎯 学習不要・RDKitのみで動作するポーズ予測ベースライン。DL手法のデータ漏洩問題を定量化する基準として設計

① 背景と課題

タンパク質-リガンドポーズ予測はSBDDの中核課題であり、分子ドッキングが長年使われてきたが近年はDL手法（DiffDock・AlphaFold3等）が優勢。しかしPDBBind time-splitではトレーニングと類似したタンパク質・リガンドが混入しており、DL手法の高性能の一部がデータ漏洩に由来する可能性が指摘されている。

PDBBind time-split: 2019年以前/以降で分割するが高類似ペアが混在 → DL手法の精度が過大評価される恐れ

従来のtemplate-based dockingはタンパク質3D構造が必要 → アポ構造のみの系では使いにくい

→ MCSによるテンプレート効果だけを純粋に測るリガンドベースのベースラインを設計し、他手法評価の基準を提供

② TEMPL パイプライン

ESM2 配列埋め込み (1280次元)
↓ コサイン距離で類似タンパク質 Top-100 選択
↓ Biotite Cα RMSDスーパーポジション
↓ リガンド座標変換（アライン済みリガンド群）
↓ RascalMCES で最良テンプレート選択
↓ ETKDGv3 拘束付き3D埋め込み（200コンフォマー）
↓ ComboTanimoto (Shape+Color) でランキング → 最良ポーズ出力

③ 技術詳細

RascalMCES: edge-based MCS、rdFMCSより大幅高速
ETKDGv3: MCS原子座標を拘束マップに設定して埋め込み
Align3D (RDKit): ガウス体積近似のShapeTanimoto + ColorTanimoto
sPyRMSD: 対称補正RMSD（H・結合次数非依存）で評価
lDDT-PLI: タンパク質-リガンド接触保存スコア

200

デフォルトコンフォマー数（5でも概ね成立、性能はほぼ横ばい）

④ Polaris競技結果（SARS-CoV-2 / MERS-CoV MPro）

手法	RMSD<2Å (%)	lDDT-PLI
GLIDE / FRED (blind)	〜21	—
AutoDock Vina	〜30	—
TEMPL (最終版)	75.4	0.838
AlphaFold3 / Chai等	>75	—

※ Polaris は同一リガンドシリーズ（イソキノリン系 MPro 阻害剤）が豊富なため、テンプレート効果が特に有効

④ PDBBind time-split 結果

手法	Test RMSD<2Å (%)
GLIDE blind	21.8
EquiBind	5.5
TEMPL	22.1
DiffDock	38.2

高リガンド+高タンパク類似では 67.3% 達成 → DL手法の高性能がデータ漏洩に起因することを示唆

④ PoseBusters 結果（困難系）

手法	RMSD<2Å (%)
EquiBind	2.0
TEMPL	8.9
DiffDock	38
AutoDock Vina	60

TEMPLポーズの 66.7% が PoseBusters-invalid（主: タンパク質-リガンド原子衝突）。外挿性は本質的に低い。

⑤ 限界と注意点

インターポレーティブタスク特化 — 新規骨格・新規タンパク質では大きく性能低下

タンパク質ポケット非認識 — ステリッククラッシュが頻発（PoseBusters不適合率66.7%）

MCSが大きいほど計算コスト増大（多数のクエリ×参照の組合せ）

実用ポーズ予測ツールではなく、ベースライン評価・データ漏洩検出が主目的

⑥ テイクホームメッセージ

🧪 学習不要のシンプルさ
RDKitのみで動作。ESM2+Biotiteによる前処理さえ済めば、任意のタンパク質-リガンドに即適用可能。

🔍 データ漏洩の可視化
PDBBind time-splitで類似度依存の成功率曲線を示し、DL手法のベンチマーク解釈を刷新。

🏆 Polaris での健闘
同一リガンドシリーズのテンプレートが豊富な現実的シナリオでは従来ドッキングを大幅に上回る。

⚙️ パイプライン統合の容易さ
lib/docking の前処理ステップとして MCS テンプレート座標を初期ポーズに利用可能。

ケムインフォパイプライン適用先

適用先	ユースケース
lib/docking	UniDock 初期ポーズ生成をMCSテンプレートで代替・補完
lib/docking	RascalMCES類似度フィルターで参照リガンドDB絞り込み
lib/md	テンプレートポーズをMD開始構造として使用
lib/fep	FEP相対計算の初期ポーズとしてTEMPLポーズを活用

既知リガンドが多いターゲット（キナーゼ・プロテアーゼ等）で特に有効