📚 月次論文レビュー — 🔬 計算化学

Suh, Im ら（Lehigh大学）が、複数のドッキングエンジン（AutoDock Vina, Smina, RxDock, DiffDock）を統合したWebプラットフォームCHARMM-GUI Ligand Dockerを発表した。ドッキング系の前処理（レセプター整合、フレキシブル残基定義、リガンドprotonation）から実行、PoseBuster後処理、CHARMM-GUI High-Throughput SimulatorへのMD連携までを単一インターフェースで自動化する。再現性の確保と非専門家へのアクセシビリティ向上が主要な貢献。

Skolnick, Zhou ら（ジョージア工科大学）が、分子グル（タンパク質-タンパク質相互作用を安定化する小分子）の合理的発見のためのGlueFinderを発表した。分子グルはPROTACと同様にタンパク質分解を誘導できるが、リンカーを持たない単純な構造であり設計が難しい。GlueFinderはPDBを体系的にマイニングしてグル結合部位の候補を同定し、EGFR・HER2・KRASへの応用で多数のE3リガーゼ動員候補を予測した。

Santos, Miranda-Quintana ら（フロリダ大学）が、MDトラジェクトリのクラスタリングのための決定論的トップダウンフレームワークDIVINEを提案した。n-ary類似性原理（複数分子の同時比較）に基づく再帰的分割でクラスタ階層を構築し、NANI（N-ary Natural Initiation）初期化で完全な再現性を保証する。305 μsのHP35折りたたみトラジェクトリでbisecting k-meansと同等以上の品質を示しながら、確率的変動と高計算コスト（O(N^2)行列）の両方を排除した。MDANCEパッケージとして公開されている。

Ni, Houston（エジンバラ大学）がGPU加速UniDockアーキテクチャを拡張し、SBVS（構造ベース）・LBVS（リガンドベース）・ハイブリッドの3モードを統合したUniDock-Proを発表した。1 GPUで1日に数百万化合物を処理できる高スループット設計であり、LBVSの早期濃縮率（EF1%）を2.42倍向上させ、ハイブリッドモードでウルトララージVS実用ベンチマークで競争力のある性能を示した。また力場補完性分析（FFCA）という新しい解析ツールも導入した。

MacDermott-Opeskin, Chodera ら150名超の研究者が参加したコミュニティブラインドチャレンジの報告論文。Diamond Light Source XChem施設から得られた汎コロナウイルス標的（Mpro, NSP3, PLpro等）のフラグメントスクリーニングデータを公開し、複数の研究グループが計算予測を提出した。ドッキング・FEP・MLなど多様な手法を偏りのない条件で比較評価することで、実際の薬物発見シナリオでの計算手法の有用性を定量化した。

Shamir, London ら（Weizmann Institute）が、AlphaFold3（AF3）のコフォールディング機能を共有結合リガンド発見に初めて体系的に適用した研究である。共有結合阻害剤は強力な薬理ツールであるが、計算手法での探索が難しいとされてきた。本研究はAF3の信頼度スコア（pLDDT等）を用いて真の共有結合バインダーをデコイから区別できることを示し、BTKキナーゼに対する実証的バーチャルスクリーニングで新規共有結合小分子を実験的に確認した。

Truong, Ballester, Taboureau, Tran-Nguyen（Université Paris Cité/Imperial College London, ChemRxiv 2026年2月）が、14,038訓練・5,201テスト×3,173ユニークタンパク質ターゲットのcold-ligand splitで構築した大規模オープンソースドッキングベンチマーク「NextTopDocker」を発表した。

Mailhot, Holland, Paris, Radchenko, Moroz, Shoichet, Irwin（UCSF/Université de Montréal/Enamine/Chemspace）が、trillionスケールのmake-on-demandライブラリに対応する透明な大規模ドッキング優先化アルゴリズム「ChemSTEP（Chemical Space Traversal and Exploration Procedure）」を発表した。高スコアな多様「ビーコン」を起点に化学空間を反復的に類似性探索することで、全ライブラリの5%未満のドッキングで高スコア化合物の75%以上を回収する。さらに「有効ライブラリサイズ（Neff）」という新概念を定義し、異なる優先化アルゴリズムの性能を標準化する。

Hartmann, Buhr, Riedmiller, Sucerquia, Kiesewetter, Ulanov, Schüpp, Aponte-Santamaría, Gräter（Heidelberg Institute for Theoretical Studies / Max Planck Institute for Polymer Research, Nat. Commun. 17:3500, 2026）が、生体分子の化学反応を大スケール・長時間でエミュレートするシステム「KIMMDY（KInetic Monte Carlo Molecular DYnamics）」を提案した。

Günther, Weymuth, Christandl et al.（多国籍大規模共著、2026）が量子コンピューターを生体分子自由エネルギー計算に組み込むための統合アルゴリズムとパイプライン「FreeQuantum」を提案した。薬物-タンパク質結合自由エネルギーの正確な計算には、広大なコンフィギュレーション空間のサンプリング（古典MDで対応可能）と各構造での高精度エネルギー評価（量子力学的記述が必要）という相補的な課題がある。FreeQuantumは二重量子埋め込み戦略と機械学習ポテンシャルを組み合わせることで、将来の量子コンピューターが提供する高精度量子力学エネルギーを自由エネルギー計算パイプラインに効率的に統合できる設計を実現した。