Computational Approaches Enhance the Design of Molecular Glue Degraders for Undruggable Proteins
Drug Discovery Today Vol.31 No.1, 2026 | DOI: 10.1016/j.drudis.2025.104577
🎯 三元複合体（E3+MGD+Target）の計算設計に特化した手法——HADDOCK/FEP/RL/拡散モデル——を体系化し、undruggable標的に対するMGD設計の計算戦略を整理する。
① 背景と課題

ヒトプロテオームの85%が古典的小分子阻害剤では「undruggable」。MGDはE3リガーゼ-標的タンパク質間に新たなPPI界面を誘導して分解する。PROTACと異なりリンカーを持たない小分子で、ネオ界面設計が核心課題。

三元複合体の結晶構造データが少なく計算モデル検証が困難
MGDが誘導するネオPPI界面の予測精度は現行手法では限定的
off-target E3リガーゼとの相互作用リスク評価手法が未成熟

→ 三元複合体専用のCADD手法開発が急務。本論文がその現状を包括整理する

② 手法: 三元複合体ドッキング & MD
三元複合体設計フロー E3 リガーゼ Target タンパク質 MGD Glue ネオPPI界面をMGDが誘導 → 分解 (HADDOCK/FEP/MD)
② 手法: AI生成モデル統合

RL（強化学習）: 三元複合体ドッキングスコア + 協同性指標を報酬関数にしたMGDスキャフォールド生成。

拡散モデル（DiffSBDD等）: ネオPPI界面ポケットへの構造ベース分子生成。

FEP/TI: 三元複合体形成の協同性ΔΔGを計算。

HADDOCK3
オープンソースPPIドッキング（三元複合体対応）
③ 本研究で示したこと（要点）
  • 三元複合体専用CADDの現状（HADDOCK・FEP・MD・AI生成）を包括整理
  • CR8/CDK12・Indisulam/DCAF15・IMiDs/CRBNの計算設計事例を体系化
  • RL+拡散モデルによるMGDスキャフォールド生成の将来展望を示す
  • 量子コンピューティング（QAOA）のMGD設計応用を将来課題として提示
④ 主な結果 (a) 三元複合体計算手法比較
手法用途精度
HADDOCK3三元複合体ドッキング実用段階
Glide SP/XPドッキング精密化商用ハイエンド
FEP/TI協同性ΔΔG計算高精度（重い）
100ns MD + MM/GBSA界面動的安定性標準
DiffSBDDネオ界面分子生成研究段階
④ 主な結果 (b) MGD vs PROTAC 設計比較
MGD vs PROTAC 設計難易度 PROTAC リンカー設計可能 データ多い CADDツール整備 分子量大（ADMET課題） MGD ✓ 小分子 ネオ界面設計が核心 データ少ない 計算手法が未成熟
④ 主な結果 (c) 主要MGD事例
系E3Target
IMiDs (thalidomide)CRL4-CRBNIKZF1/3, CK1α
IndisulamCRL4-DCAF15RBM39
CR8CRL4-DDB1CDK12
SulfonamideCRL4-DCAF15RBM23
④ 主な結果 (d) 計算設計への実装指針
lib/docking
HADDOCK3連携 or UniDockRunner三元複合体ドッキング拡張
lib/fep
FEP/TIによる三元複合体協同性ΔΔG計算の追加
lib/molgen
三元複合体スコアを報酬にしたRL/拡散モデル生成
⑤ テイクホームメッセージ
HADDOCK3がオープンソースの三元複合体ドッキング標準
lib/dockingへのHADDOCK3連携でMGD・PROTAC三元複合体評価を実現できる
FEP/TIで協同性を定量化
三元複合体形成の協同性ΔΔGはlib/fepで計算できる。MGD設計の鍵指標
AI生成モデル+三元複合体オラクルが次のフロンティア
lib/molgenでRL/DiffSBDDに三元複合体スコアを報酬として組み込む設計が有望
MGD計算設計はまだ黎明期
データ・構造・計算手法が整備途上。lib実装時は検証データの蓄積を並行して行う
E3リガーゼ別 MGD設計難易度
E3リガーゼデータ量計算手法成熟度
CRL4-CRBN (IMiDs系)最多★★★★☆
CRL4-DCAF15中★★★☆☆
CRL4-DDB1/CDK12少★★☆☆☆
APC/C最少★☆☆☆☆
本研究のインパクト
  • 三元複合体ドッキング（HADDOCK3）をlib/dockingに統合することでundruggable標的へのVS能力を大幅拡張
  • FEP協同性計算をlib/fepに追加することでMGD・PROTACの選択性評価が可能に
  • lib/molgenのRL報酬関数に三元複合体スコアを追加することでMGD生成パイプラインを構築できる
Computational Approaches Enhance the Design of Molecular Glue Degraders for Undruggable Proteins. Drug Discovery Today. 31(1), 2026. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2025.104577