📚 2026年5月 月次論文レビュー — 🔬 計算化学

ParametrizANI は、小分子の二面角力場パラメータ（GAFF/OpenFF）を ANI ニューラルネットワークポテンシャル（NNP）で近似した参照エネルギーに基づいて最適化する無料ツールである。Palermo 研究室（UC Riverside、Arantes・Sinha・Palermo）が開発し、Google Colab 上で実行可能な Jupyter ノートブックとして GitHub 公開している。従来の DFT や CCSD(T) による量子化学計算（QM）が二面角パラメータ化のボトルネックであった問題に対し、TorchANI（ANI-1x/ANI-1ccx/ANI-2x）・AIMNet2・MACE-OFF・GFN2-xTB…

strainedSMILES2xyz は、RDKit の ETKDGv3/v2 コンフォーマー生成が失敗しやすい歪み環系分子（trans-シクロアルケン・シクロアルキン・架橋小員環など）に対して、段階的なフォールバック戦略と ORCA GFN-FF による立体化学補正を組み合わせた自動 3D 構造生成ワークフローである。Python パッケージおよび Jupyter notebook として GitHub で公開されており、既存の自動化パイプラインへの統合が容易な設計になっている。bioorthogonal chemistry（TCO・DBCO・BCN・ADIBO 等）や anti-Bredt アルケンなど、実験化学者が扱うが計算ツールが苦手とする分子クラスを対象とする。

BoltzGenは、Boltz-2（AlphaFold3系の全原子構造予測モデル）を基盤に設計トークンを追加した全原子拡散モデルであり、タンパク・ペプチド・ナノボディ・環状ペプチド・ヘリコン・シクロタイドなど多様なモダリティのバインダーを任意の生体分子ターゲット（タンパク・核酸・小分子・翻訳後修飾含む）に対して設計できる。構造予測と配列設計を単一モデルで同時実行するアーキテクチャを採用し、アミノ酸種を離散ラベルではなく14原子の幾何的配置でエンコードすることで連続拡散空間での統一的な学習を実現した。合計8つの独立したウェットラボキャンペーン（26ターゲット）で実験的に検証し、既知バインダーのない9つの新規ターゲットでナノボディ・タンパクの両モダリティともに66%の確率でnMバインダーを取得した。

Struct2Queryは、既知の活性リガンドを必要とせずにタンパク質ポケットをリガンドベース仮想スクリーニング（LBVS）のクエリに変換するワークフローである。OpenEye SiteHopperを用いて78,806件の結晶構造ポケットデータベースを検索し、クエリポケットと構造的に類似したポケットのcocrystalリガンドを移植・精製してコンポジットROCSクエリを構築する。このクエリはGPU加速FastROCSによる億件規模ライブラリへのスクリーニングに直接利用可能で、既知活性化合物なしでも構造情報をLBVSに埋め込める点が核心的な貢献である。

University of Bern の Jean-Louis Reymond 研究室が JCIM 2026 に発表した Application Note。背景には Enamine REAL に代表される "make-on-demand" 化合物ライブラリの爆発的拡大があり、現在 REAL は 9.6 billion 分子を擁するに至っている。創薬研究者がこの空間をブラウジングして "どこに何があるか" を直観的に把握したいというニーズに対し、既存のクラスタリング・可視化ツールは数百万分子規模で限界に達していた。本論文は同グループが過去に提案した TMAP (Tree-MAP, Probst & Reymond 2020) を 2 段に nest して 9.

創薬において薬物の結合親和性（Kd）よりも解離速度（koff、residence time）が有効性と相関する系が数多く報告されている。SILCS-Kineticsは、SilcsBioのSILCS（Site Identification by Ligand Competitive Saturation）フレームワークを拡張し、物理ベースの解離自由エネルギープロファイルを特徴量として機械学習（ML）モデルに組み込むことで、タンパク質—リガンド間のkoffを高スループットで予測するワークフローである。タンパク質系のSILCSシミュレーション（GFE FragMap生成）は数日かかるが、一度完了すれば1リガンドあたりの予測は数分で完了する。

University of Cambridge の Csányi 研究室と Newcastle University の Cole 研究室が共著で発表した、機械学習ポテンシャル (MLP) を alchemical 自由エネルギー計算に正面から統合するための新しいプロトコルである。経験的な力場 (GAFF, OpenFF, CGenFF など) はペアワイズ加成的なエネルギー関数を持つため、リガンドのカップリングを λ で連続的にスケールする伝統的な alchemical 手法と相性が良いが、原理的にカバーできる量子化学的な相互作用は限定的で、特に異種溶媒中の溶媒和自由エネルギーや極性/水素結合の効果を再現する精度が頭打ちになりやすい。

マクロサイクルは「undruggable」とされるターゲットに対する薬剤モダリティとして注目を集めているが、その大環構造と高い構造拘束性が既存ドッキングツールの精度低下を招いている。Schrödinger社のRobson-TullとRodriguesは、Prime-MCS（リングコンフォマーサンプリング）・Glide SP（ドッキング）・Prime VSGB 2.0（暗黙溶媒再スコアリング）を組み合わせた「MacroDock」プロトコルを開発し、240マクロサイクル-受容体複合体の手動キュレートデータセットでbenchmarkを実施。既存ツール（Glide: 63%、AutoDock: 53%）に対して成功率82%（top-2、sub-2Å RMSD）という大幅な改善を達成した。

gmx ffconv はランカスター大学のAaltonenが開発したGROMACS専用の力場変換ツールで、既存のGROMACSシミュレーション系を異なる全原子力場（例: CHARMM36m ↔ AMBER/Lipid21）に変換する半自動CLIツールである。既存のMDシミュレーション系を別の力場でも並列評価したい場面や、力場間のベンチマーク比較を行う前処理として活用される。特に膜シミュレーション領域でCHARMM形式とAMBER形式の相互変換ニーズが高く、これに対応したツールとして設計されている。なお本レビューはSI（Supporting Information）PDFのみを入力として作成したため、主論文の詳細（ベンチマーク結果・比較評価）については限定的な記述となっている。

本論文は Bhati, Coveney（UCL）らが開発した統合創薬ワークフロー「IMPECCABLE」を報告する。AI（機械学習サロゲートモデル、生成 AI）と物理ベース（PB）自由エネルギー計算（FEP）を有機的に組み合わせた Generative Active Learning（GAL）ループが中核となっている。ワークフローは大きく3段階に分かれる。第1段階は ML ドッキングサロゲート（SST：Simple SMILES Transformer）によるライブラリスクリーニング（10億件を1000倍の効率で10万件に絞り込み）、第2段階はアンサンブル MD ベースの絶対結合自由エネルギー計算 ESMACS を用いたヒット同定 GAL ループ、…