Computing Solvation Free Energies with Experimental Accuracy
MACE-OFF24 に softcore coupling factor を埋め込んだ MACE-OFF24-SC で alchemical FE を MLP 直接駆動
🎯 "MLP は alchemical FE と相性が悪い" という壁を softcore-in-MACE で乗り越え、subchemical accuracy を実現する recipe
① 背景と課題

溶媒和自由エネルギー (ΔG_solv) は creditworthy な薬物候補化合物の物性指標、また結合自由エネルギーの代理指標として広く使われている。アルケミカル FE は MD ベースの代表的精度手法だが、伝統的に経験力場 (GAFF / OpenFF) と組み合わされてきた。

GAFF/OpenFF の精度は本質的に pairwise additive の限界
MACE-OFF 系 MLP は精度高いが、エネルギー関数が pairwise 分解不能で alchemical scaling 不可
ATM のような迂回手法は phase-space overlap が脆く運用が難しい

→ MACE の中に softcore coupling を直接埋め込み、MLP で alchemical FE を駆動する

② 手法: MACE-OFF24-SC
MACE-OFF24 base MLP (pretrained) Softcore inside MACE E = Σ c_i(λ) · E_i (env_i) αLJ=0.5, n=4, m=2 transfer learning +10-20% softcore data MACE-OFF24-SC OpenMM + torch 11 λ windows 5 ns / window explicit solvent box MBAR ΔG_solv ±σ RMSE < 1 kcal/mol MACE-OFF24-SC alchemical FE protocol

原子環境エネルギー E_i に λ 依存の softcore 係数 c_i(λ) を掛け、MACE 内部で alchemical scaling を実現

③ 本研究で示したこと
  • MACE のエネルギー関数に softcore 結合項を導入する recipe を確立
  • MACE-OFF24 base からの transfer learning で安定学習
  • FreeSolv / Mobley で RMSE < 1 kcal/mol を達成
  • OpenMM + openmm-torch 経由で実用パイプラインに統合可能
④ (a) Hydration FE RMSE
Hydration FE RMSE (kcal/mol) 2.0 1.5 1.0 0 1.4 GAFF 1.3 OpenFF 1.2 MACE-OFF24 0.8 MACE-OFF24-SC "chemical accuracy" 1 kcal/mol
④ (b) Calc vs Exp 散布
Calc vs Exp solvation FE +2 -10 Exp ΔG_solv (kcal/mol)
④ (c) FEP workflow
FEP workflow funnel Solute SMILES + solvent 11 λ-windows (linear schedule) OpenMM + MACE-OFF24-SC dynamics MBAR solver ΔG ± σ output
④ (d) 比較表
MethodRMSE (kcal/mol)力場依存備考
GAFF~1.4はい従来代表
OpenFF~1.3はいmodern empirical
MACE-OFF24 base~1.2—非 alchemical
MACE-OFF24-SC~0.8—本研究

FreeSolv 642 化合物 + Mobley 有機溶媒セット集計

⑤ テイクホームメッセージ
🧠 MLP に softcore を直接組み込む
c_i(λ) を atomic energy contribution の前係数として導入。アーキテクチャ非依存。
⚡ transfer learning で安定学習
MACE-OFF base から 10-20% softcore データで再学習、base 精度を保つ。
🎯 実験精度を達成
FreeSolv RMSE 0.8 kcal/mol、GAFF/OpenFF を明確に凌駕。
🔗 OpenMM-torch で即運用
既存 alchemical FE パイプラインに最小コードで統合可能。
パラメータ
項目推奨
backboneMACE-OFF24-SC
softcoreα=0.5, n=4, m=2
λ 数11 (linear)
窓ごとの MD5 ns
解析MBAR
溶媒water / MeCN / 1-octanol …
本研究のインパクト
  • MLP を alchemical FE の本流に組み込む実用 recipe を確立
  • 経験力場ベースの FE パイプラインを subchemical accuracy に底上げ
  • SBDD での binding FE 拡張 / 異種溶媒 logP 計算への展開可能
Moore JH, Cole DJ, Csányi G. Computing Solvation Free Energies of Small Molecules with Experimental Accuracy. J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 4928-4937. https://doi.org/10.1021/jacs.5c10940