strainedSMILES2xyz: Reliable 3D Structures for Strained Ring Systems
Demuth, Schnizer, Svatunek | TU Wien | ChemRxiv 2025 | DOI: 10.26434/chemrxiv-2025-30dqz
🎯 RDKit が失敗する歪み環系（trans-シクロアルケン・シクロアルキン等）の 3D 構造を段階的フォールバック＋ORCA 補正で全自動生成
① 背景と課題

大規模仮想スクリーニング・機械学習・量子化学ワークフローは SMILES からの 3D 構造生成に依存する。しかし bioorthogonal chemistry や strain-promoted 反応で重要な trans-シクロアルケン・シクロアルキン・架橋小員環 では RDKit ETKDGv3 が系統的に失敗する。

RDKit: trans-シクロオクテンで完全失敗、trans-シクロヘプテンで誤構造（cis-体）を生成
Open Babel / ChemDoodle 3D: 全例生成できるが誤立体化学の率が高い
正確な 3D 構造なしには TS 探索・ドッキング・ML 特徴量計算がすべて誤る
② 手法: 段階的フォールバック
① ETKDGv3（通常設定）
↓ 失敗
② ランダム座標 + useBasicKnowledge=False
↓ 失敗
③ cis/trans 全アイソマー列挙 + ETKDGv3 再試行
↓ 失敗
④ キラリティ非強制フォールバック
↓ 構造取得後
⑤ SMILES と立体化学照合 → 不一致時 ORCA GFN-FF 補正
③ 要点
  • 32 分子ベンチマークで 31/32 成功（失敗は cyclopentyne のみ）
  • RDKit は複数の失敗・誤構造あり
  • 実行時間 ≤ 20 秒（trans-環の補正ありで最大、他はms）
  • TCO・DBCO・BCN・ADIBO 等 bioorthogonal 試薬に対応
  • Python パッケージ + Jupyter notebook として GitHub 公開
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ベンチマーク成功率（cyclopentyne のみ失敗）
④ 主要結果 (a) ツール比較
0 10 20 30 RDKit v3 OpenBabel ChemDoodle 本手法 正解 誤構造 失敗 許容失敗(cyclopentyne)
④ 主要結果 (b) 実行時間プロファイル
cis-cyclo alkene DBCO (dibenzo) cycloalkynes trans-cyclo alkene <100ms <500ms 数秒 7.5-20秒 ORCA 補正あり 20s 7.5s
④ 主要結果 (c) 対応分子クラス
分子クラス代表例結果
trans-シクロアルケンTCO, sTCO, dTCO✅ 全例成功
ジベンゾシクロアルキンDBCO, ADIBO✅ ms で成功
シクロアルキンBCN, DMBO✅ 数秒で成功
anti-Bredt アルケンcompound 11✅ 成功
cis-シクロアルケン各種✅ ms で成功
シクロペンチンcyclopentyne⚠️ 許容失敗
④ 主要結果 (d) GFN-FF 補正の重要性

C=C 直接回転の問題:

GFN2-xTB で二重結合を直接回転しようとすると回転障壁が高く失敗
B-N や C⁺-N への一時的置換は connectivity 破壊リスクあり
解決策: GFN-FF（力場版 xTB）を使用
→ トポロジー固定 + 充分な柔軟性で二重結合回転を実現
→ 分子結合性を保ちながら立体化学を補正可能
⑤ テイクホームメッセージ
🔧 段階的フォールバック戦略
ETKDGv3 → 制約緩和 → ステレオアイソマー探索 → ORCA 補正の 5 段階で失敗をほぼゼロに。
⚡ 実用的な実行時間
補正なし分子はミリ秒、最難関の trans-シクロアルケンでも最大 20 秒。大規模前処理に適用可能。
🧪 Bioorthogonal 化学に対応
TCO・DBCO・BCN・ADIBO・DMBO 等、bioorthogonal 試薬ライブラリの 3D 構造生成を全自動化。
📦 すぐに使える OSS
GitHub + Python パッケージ + Jupyter notebook で公開。既存パイプラインへの統合が容易。
ケムインフォマティクスへの応用
適用先ユースケース
lib/dockingUniDockRunner の入力前処理として歪み環系 SMILES を正確な 3D 構造に変換
lib/molgen大環状・歪み環スキャフォールド生成後の 3D 構造品質保証
制約: ORCA ライセンスが必要。OSS 代替（xtb-python 等）での再実装が望ましい

歪み環系（trans-cycloalkene, macrocycle）は既存 UniDockRunner で 3D 生成失敗が多発しており、統合による改善効果は大きい

本研究のインパクト
  • bioorthogonal chemistry・macrocycle 創薬分野で見落とされていた 3D 構造生成問題を解決
  • ORCA GFN-FF による立体化学補正アイデアは他ツールへも応用可能
  • cis/trans アイソマー全列挙という「逆転発想」のフォールバック戦略
  • Python パッケージとして完全 OSS 公開（https://github.com/Svatunek-Lab/strainedSMILES2xyz）
ChemRxiv 2025 | DOI: 10.26434/chemrxiv-2025-30dqz | Demuth, Schnizer, Svatunek — Institute of Applied Synthetic Chemistry, TU Wien | GitHub: Svatunek-Lab/strainedSMILES2xyz