Struct2Query: Structure-Guided Virtual Screening via Composite-Molecule ROCS Queries
Shmilovich, Suriana, Sresht（Prescient Design / Genentech）— J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 4706–4716 | DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00591
🎯 既知活性リガンド不要で構造情報をFastROCSクエリに変換 — 既知リガンドなしでGlide同等のEF1%を実現
① 背景と課題

仮想スクリーニングは初期創薬フィルターとして不可欠だが、リガンドベース（ROCS等）は既知活性化合物が必須で結果がその化合物に偏り、ドッキング（Glide等）は億件ライブラリへの直接適用が計算コスト的に困難。

単一リガンドROCS：既知活性化合物なしには使用不可、スキャフォールド多様性が低い
Glide/HYBRID：高精度だがGPUなしで10億件規模は非現実的。階層フィルタ・ML代替が必要
Phase e-pharmacophore：ポケット情報を圧縮する際に識別能が大幅に低下（EF1%norm ≈ 0.1）

→ 既知リガンド不要でFastROCSのGPUスループット（億件/時）をそのまま活用するワークフローが求められていた

② 手法: ワークフロー概要
① PLINDERから78,806件のポケット-リガンド複合体DBを構築
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② SiteHopperでクエリポケットと類似ポケットを検索（PSmin=1.5）
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③ cocrystalリガンドをクエリポケットへ移植 → SZYBKI最小化 → RMSD/Chemgauss4フィルタ
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④ 残存リガンド全体のshape/color atomをコンポジットROCSクエリとして統合
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⑤ FastROCS（TverskyCombo α=0.05, β=0.95）でGPU加速ライブラリスクリーニング

コンポジットクエリは平均45.7個のリガンド（ECFP4 Tanimoto平均0.25で化学的多様）から構成。密集したcolor atom regionが自然にホットスポットとして機能

② 手法: 重要技術詳細
  • PLINDER v2（2024/06）から重質原子≤75・SMALLMOLECULE・cofactor除外で厳格フィルタ後78,806件
  • SiteHopperパッチスコア = 1/3×ShapeTanimoto + 3/3×ColorTanimoto（範囲0–4）
  • RMSD>2Å除外 + Chemgauss4>0除外で不合理ポーズを除去
  • TverskyComboを採用: IRef≫IFitの不均衡でTanimotoは多環スキャフォールドに偏るため
  • apo構造対応: 結合部位をholo ligandで定義し、構造はapoを使用（EF1%norm -23%）
④ 主要結果 (a) ベンチマーク性能比較（EF1%norm）
0.0 0.2 0.4 0.6 0.48 0.40 0.39 0.29 0.10 S2Q ROCS Glide HYB EPh 0.43 0.37 0.34 DUDE-Z Struct2Query DEKOIS 2.0 DUDE-Z

EF1%norm（理想値で正規化した正規化濃縮率）。Struct2Queryが両ベンチマークで最高スコア。

④ 主要結果 (b) スキャフォールド多様性（Bemis-Murcko）
0% 20% 40% 60% 55% 42% SureChEMBL 52% 38% Mcule 48% 36% MolPort 33% 35% Enamine ※多環バイアス Struct2Query (p<0.01) 単一リガンドROCS 改善なし

Top-10,000ヒット中のユニークBemis-Murckoスキャフォールド割合。3ライブラリで有意改善（p<0.01）。

④ 主要結果 (c) メソッド比較サマリー
手法既知リガンドDEKOIS EF1%スループット
Struct2Query不要0.48FastROCS GPU
単一ROCS必須0.40FastROCS GPU
Glide SP不要0.39低速
HYBRID必須0.29中速
Phase EPharma不要0.10中速
78,806件
PLINDER由来のポケット-リガンド複合体DB（RCSB結晶構造）
45.7±22.2
クエリ1個あたりの平均構成リガンド数（ECFP4 Tanimoto 0.25で多様）
④ 主要結果 (d) apo構造でのロバスト性
0.0 0.2 0.4 0.48 0.46 0.37 0.38 0.29 Holo 全体 Apo 全体 Apo ≤1Å Apo >1Å Holo vs Apo 構造の EF1%norm

apo構造ではEF1%norm平均-23%。ポケットCα RMSD≤1Åなら差0.08と小さく実用的。

⑤ 限界・残る議論
OpenEye商用ツール（SiteHopper/SZYBKI/FastROCS）依存 — OSSでの完全再現は困難
Enamine REALライブラリでは多環スキャフォールドのcolor atom密集バイアスでスキャフォールド多様性が向上しない
TverskyCombo α=0.05, β=0.95でも多環バイアスを完全除去できない（後処理フィルタが必要）
apo構造使用時はEF1%norm-23%（特にポケットRMSD>1ÅターゲットはΔ=0.17と大きい）
PLINDERデータベースは結晶構造に限定 — 計算生成ポケットの統合は未対応
⑥ lib/dockingへの統合提案
  • UniDockRunnerと並列パイプライン化: 既知リガンドなしターゲットにはStruct2Query、既知リガンドありにはROCSを自動選択するルーティング
  • PLINDERポケットDBをローカルキャッシュとしてlib/docking/struct2query/に配置し、SiteHopper代替を実装（OSSポケット類似性スコアでプロトタイプ）
  • コンポジットクエリとProLIFCalculatorを統合してヒットリストのinteraction fingerprint解析を自動化
  • Bemis-Murckoスキャフォールド多様性メトリクスをVSパイプラインの品質評価KPIとして追加
⑦ 公開実装・引用情報

GitHub: https://github.com/Genentech/struct2query

Zenodo（DB + ベンチマークデータ）: 10.5281/zenodo.18021612

依存ツール: OpenEye SiteHopper / SZYBKI / OEROCS / OMEGA / OEDocking (Chemgauss4) / Glide / LigPrep / Phase

OSS: RDKit（Bemis-Murcko）、PLINDER（ポケットDB）

X要約: Struct2Query：既知活性リガンド不要でポケット→コンポジットROCSクエリ変換。78,806件PDB活用、FastROCS高スループット維持。DEKOIS2.0 EF1%=0.48でGlide同等。GitHub公開済

DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00591 | J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 4706–4716 | Shmilovich, Suriana, Sresht (Prescient Design / Genentech) | 生成: 2026-05-11