MacroDock: Physics-Based Flexible Docking of Macrocyclic Ligands
Robson-Tull & Rodrigues (Schrödinger) — J. Med. Chem. 2026, 69, 4745–4754 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03392
🎯 Prime-MCS+Glide+Prime VSGB 2.0の3ステージ設計でマクロサイクルドッキング成功率82%を達成し、既存ツール比で約20%向上
① 背景と課題

マクロサイクルは「undruggable」ターゲットに対する有力な薬剤モダリティとして注目されているが、大環構造と高い構造拘束性が既存ドッキングツールの精度を大きく低下させている。

既存ツールの成功率: Glide SP 63%、AutoDock 53%、GOLD 58.5%。小分子ではGlideが90%以上を達成しており、マクロサイクルで大きなギャップが存在する
DynaDockは90%を達成するが1ケースあたり数日を要し、創薬スクリーニングへの実用が困難

→ リングサンプリングとドッキングを明示的に分離し、並列処理と物理的再スコアリングを組み合わせることで精度と速度を両立

② 手法: MacroDockワークフロー
【Stage 1】 Prime-MCS
最大リング → 半ループ分割 → 段階的再構築
複数rootでスピン → RMSDクラスタリング
→ 最大1000コンフォマー
↓
【Stage 2】 Glide SP 並列ドッキング
ring sampling OFF / R-group enhanced ON
共用グリッド → 各コンフォマーtop1ポーズ
↓
【Stage 3】 Prime VSGB 2.0 再スコアリング
0.2Å クラスタリング → コンポジットスコア
s = 4.2×EGlide + 0.18×EPrime
② 手法: データセット構築

既存2データセット（Alogheli 48件・Holcomb 96件）+ wwPDB検索137件の合計から問題事例（低解像度・共有結合・クリスタルメイト接触・大環>40重原子）を手動除去。最終的に240件（32ユニークタンパク質）の最大規模手動キュレートデータセットを構築。

240複合体
リングサイズ7〜32重原子 / 38件は環状ペプチド

Zenodo公開: DOI 10.5281/zenodo.17465692

③ 本研究で示したこと（要点）
  • サンプリングとドッキングの分離が精度向上の鍵（Prime-MCSで99.2%が1Å以内）
  • コンポジットスコア（Glide + Prime VSGB 2.0）がGlide単独より上位ランキングを改善
  • 240件 top-2成功率82%（Glide比+19%）、top-5で88%
  • 中央値30分（5 CPU並列）という実用的な計算コストを達成
  • 失敗の主因: 大環(>20重原子)・扁平溶媒露出サイト・アミドcis/trans
④ 主要結果 (a) 手法比較（成功率）
Top-2 成功率（sub-2Å RMSD） 100% 80% 60% AutoDock 53% GOLD 58% Glide 63% MacroDock 82% DynaDock 90%* *n=20, 数日/ケース
④ 主要結果 (b) リングサイズ別成功率
リングサイズ別 top-5 成功率 90% 70% 50% <15原子 ~92% 15-20原子 ~88% 20-25原子 ~63% >25原子 ~50%
④ 主要結果 (c) Prime-MCS サンプリング精度
指標閾値成功率
リング重原子 RMSD<1.0 Å99.2% (238/240)
リング重原子 RMSD<1.5 Å100% (240/240)
トーショナル RMSD<40 deg90.0% (216/240)

コンフォマープール（最大1000件）に正解が含まれることがドッキング成功の前提条件。Prime-MCSはこの前提をほぼ完全に満たす。

主な失敗原因: リガンド化学の不正確な注釈（芳香族性・二重結合）とinduced-fit効果
④ 主要結果 (d) 計算コスト比較
1ケースあたりの計算時間（概算） Glide SP 分オーダー MacroDock 30分中央値 (5 CPU並列) DynaDock 数日 （MD + sampling） → MacroDock は DynaDock の精度に迫りつつ時間を桁違いに短縮
⑤ テイクホームメッセージ
🔑 サンプリングとドッキングの分離が鍵
Prime-MCSで正解コンフォマーをプールに確実に入れ（99.2%）、Glideはpocket探索に集中。この分離設計が精度の源泉。
📊 物理ベース再スコアリングが決め手
Prime VSGB 2.0のコンポジットスコアがGlide単独よりも正解ポーズのランキングを改善。w1=4.2, w2=0.18が最適値。
⚡ 実用的な速度を達成
中央値30分（5 CPU並列）でDynaDockの数日を圧倒。FEP+の前段pose generationとしての用途が現実的に。
📂 公開データセット提供
240件の手動キュレートデータセットをZenodo公開（DOI: 10.5281/zenodo.17465692）。コミュニティの標準ベンチマークとして活用可能。
ケムインフォマティクスへの応用
適用先ユースケース
lib/dockingUniDockRunnerにマクロサイクルモード追加（ETKDGv3+並列Vina）
lib/dockingZenodo 240件でlib/dockingのマクロサイクルベンチマーク整備
lib/fepMacroDockポーズをFEP+前段のpose generationとして使用
lib/dockingコンポジットスコア重み最適化（グリッドサーチ+5-fold CV）実装

RDKit ETKDGv3（useMacrocycleTorsions=True）がPrime-MCS代替の第一候補

本研究のインパクト
  • マクロサイクルドッキングの実用性能をDynaDock水準に近づけつつ速度は桁違いに短縮
  • 240件公開ベンチマークがコミュニティの標準として定着する可能性
  • FEP+への前段としての整合性: 2Å精度ポーズを速く生成できることの創薬意義が高い
82% top-2 / 88% top-5
240マクロサイクル複合体でのsub-2Å成功率（Glide比+20%）
Robson-Tull & Rodrigues. J. Med. Chem. 2026, 69, 4745–4754 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03392 | MacroDock | Schrödinger | Category: computational_chemistry | lib/docking高優先