Discovery of Potent and Efficacious Influenza PB2 Inhibitors
DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00674 | Published: 2025-12 / 2026-01 | Category: medicinal_chemistry | Roche (Shanghai)
pimodivir改良版compound 3：7-フルオロインダゾール+シクロプロパン融合で代謝を改善。H1N1で81倍高活性、マウス有効用量を7分の1に低減。PDB: 9THJ #PB2 #Flu
(1) 背景と課題

インフルエンザPB2キャップ結合ドメイン阻害剤pimodivir (VX-787 / JNJ872)はPhase IIIまで到達した有望な抗インフルエンザ薬であったが、開発中断に至った。原因はAO (aldehyde oxidase) によるインドールC2位酸化、CYP3Aを介する酸化、そしてカルボン酸のグルクロン酸抱合 (合計41.2%) という複数の代謝ソフトスポットに起因する高い肝代謝クリアランス (CL=30.5 mL/min/kg) と低い経口バイオアベイラビリティ (F~32%) であった。結果、臨床用量は600 mg b.i.d.と非常に高く、開発が継続困難となった。

未解決ギャップ: AO代謝・CYP3A代謝・グルクロン酸抱合という独立した3つのソフトスポットを同時に潰し、効力 (RNP IC50) と PK (CL/F) の両面で大きく改善するアプローチは確立していなかった。中国でonradivir (R6) が2025年5月にNMPA承認されたが、それとは異なる骨格による後継候補が求められていた。
(2) 手法の概要
pimodivir (VX-787) base scaffold CL=30.5, F=31.6%, RNP IC50=2.5 nM Mod A: C2 to N2 7-Fluoroindazole core to block AO oxidation Mod B: cyclopropane fusion on bicyclo[2.2.2]octane to block GlcA conjugation Compound 3 (combined) 81.6x potency, F=62.4%, PDB:9THJ

2つの独立した修飾を個別に検証 (cmpd 1, 2) してから組み合わせるという段階的アプローチで、PK・効力の両面で相乗的改善を達成。

(3) 本研究で示したこと
  • Compound 3 はH1N1pdm09でpimodivirの81.6倍のin vitro効力を達成
  • マウス致死モデルで 0.3 mg/kg b.i.d. (7倍低用量) で100%生存
  • RNP IC50 = 0.2 nM (pimodivir比12倍)、CPE EC50 = 1.2 nM
  • SI (CC50/EC50) > 34,000 という極めて広い安全域
  • 共結晶構造 (PDB: 9THJ, 1.61Å) で Arg332 との二価水素結合を新規同定
  • グルクロン酸抱合を 41.2% → 19.4% に低減 (in vitro 肝細胞)
(4a) 効力比較 RNP IC50 (nM)
RNP IC50 [nM] (lower = better, log scale) 0.1 1 10 100 2.5 pimodivir ~2.0 cmpd 1 ~1.0 cmpd 2 0.2 cmpd 3 12x vs pimo
81.6× vs pimodivir (H1N1pdm09 CPE assay)
(4b) ウイルス株パネル検証

6株 (野生型・実験室適応 H1N1/H3N2) すべてで 10〜86倍 の阻害活性向上を確認。サブタイプ依存性は限定的で、PB2 cap-binding domain自体の保存性を反映。

株pimodivir EC50cmpd 3 EC50倍率
A/PR/8/34 (H1N1)~100 nM~1.2 nM~83×
H1N1pdm09~98 nM~1.2 nM81.6×
H3N2 (lab)~70 nM~7 nM~10×
レンジ——10–86×
SI > 34,000 CC50 > 41 μM / EC50 = 1.2 nM
(4c) PK / マウス有効性
PK改善 + 致死マウスモデル ED CL [mL/min/kg] (lower = better) 30.5 (pimo) 9.2 (cmpd 3) F [%] (higher = better) 31.6% (pimo) 62.4% (cmpd 3) マウス致死モデル 最小有効用量 [mg/kg b.i.d.] 2.0 (pimo) 0.3 (cmpd 3) 7×低用量 100% survival @ 0.3 mg/kg × 5d (BALB/c, A/PR/8/34)
(4d) 限界点・残る議論
  • サブタイプ評価はH1N1/H3N2のみ。H5N1, H7N9等への適用は未検証
  • マウスPK→ヒトPK外挿は不確定要素を含む（種差）
  • PB2変異株（耐性獲得株）に対するロバスト性は未評価
  • 同アプローチのonradivir (NMPA承認済) との直接比較データなし
  • 薬物相互作用（CYP3A基質性）の臨床評価は今後
注: Compound 6は合成未達であり、設計セットの完全な探索は未完了。
(5) テイクホームメッセージ
1. 段階的SAR検証
2つのソフトスポット修飾 (C2→N2 / シクロプロパン融合) を 独立に検証してから組合せる アプローチが相乗効果を生む。Compound 1, 2 で各効果を切り分けたことが Compound 3 の成功の鍵。
2. 代謝ブロックとポケット適合の両立
シクロプロパン融合はカルボン酸周辺の立体障害でグルクロン酸抱合を 41.2% → 19.4% に低減しつつ、PB2 ポケットの疎水性領域に適切にフィット。代謝改善と効力向上を同時達成。
3. 補償的水素結合
C2→N2 置換は脱溶媒化ペナルティを伴うが、N1 が Arg332 と二価水素結合 を新たに形成して補償。コア変更時は X 線で新規結合形成を必ず確認すべき。
4. PK と効力の相乗
F=62.4% (pimodivir 31.6% の 2倍)、CL=9.2 (pimo 30.5 の 1/3) と PK が大幅改善。in vitro 12倍の効力向上と PK 改善の相乗で、in vivo では 7倍低い用量で同等以上 の有効性を実現。
ケムインフォマティクス応用
提案モジュール用途
SoMフィルター (AO/CYP3A/GlcA予測)lib/molgenMolgenYaml のスコアラーに統合し、代謝ソフトスポットを予測してデザイン候補をフィルター
PB2 9THJ ポケットドッキングlib/dockingArg332 二価水素結合・His357/Phe404 サンドイッチを ProLIF 必須相互作用として VS フィルター化
シクロプロパン融合スキャフォールド生成lib/molgen立体ブロック型カルボン酸周辺修飾の自動探索 (GlcA抑制の汎用テンプレート)

PDB: 9THJ (1.61Å) を起点にした SBVS と、UniDockRunner + MMGBSAEngine による再評価で類似 PB2 阻害剤探索が効率化可能。

本研究のインパクト
  • pimodivir後継候補の登場: 中断された Phase III 候補から、in vitro 81倍・in vivo 7倍低用量という大幅改善で臨床候補復活の道を提示
  • onradivirと並ぶ新コア: 7-フルオロインダゾール+シクロプロパン融合という独自骨格で、PB2阻害剤クラスの選択肢を拡大
  • 代謝最適化の汎用戦略: AO+CYP+GlcA の3ソフトスポット同時遮断手法は、他のカルボン酸系薬剤の最適化にも転用可能
Source: Roche (Shanghai), ACS Med. Chem. Lett. 2026 — DOI: 10.1021/acsmedchemlett.5c00674 | PDB: 9THJ (compound 3-PB2, 1.61Å), 5WL0 (pimodivir-PB2) | Generated: 2026-04-26