Discovery of MT-7117 (Dersimelagon): Non-Peptidic Oral MC1R Agonist for EPP / XLP / SSc
Sato, Morokuma, Yamamoto et al. — J. Med. Chem. 2024, 67, 21729–21748 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02358 | 💊 medicinal_chemistry | Drug Annotation
🎯 β位フルオロ化でhERG制御 + メトキシメチルで透過性回復
Phase 2 PoC 達成済み（EPP/XLP）— 非ペプチドMC1Rアゴニスト成功例
① 背景・課題と設計戦略

MC1R（メラノコルチン 1 受容体）は色素沈着・抗炎症・抗線維化を媒介する GPCR。既存の MC1R アゴニスト（アファメラノチド）はペプチドで皮下インプラント必要。経口小分子アゴニストが急務。

先行化合物 5: EC₅₀ = 77 nM ✓ | Caco-2 = 1.1×10⁻⁷ cm/s ✗ | hERG = 81%@10μM ✗ | pKa = 9.12 ✗

2 大課題: 低腸管透過性 + 強 hERG 阻害 → QTc 延長リスク

設計方針: β位フルオロ化で pKa を下げ hERG 改善 + 三級アミド化で透過性向上
② SAR 最適化ルート（4 ステップ）
① β-F 導入 (5→7): pKa 9.12→7.14, Caco-2 17×, hERG 61%, EC₅₀ 29 nM ↑
② 三級アミド化 (→8e): Caco-2 300× 達成、EC₅₀ 18 nM、para-OMe が最良
③ N-シクロペンチル化 (→9e): Caco-2 141×, EC₅₀ 23 nM、代謝安定性良好
④ メトキシメチル導入 (10c→11): 10b(-CH₂OH)は EC₅₀ 5.9 nM だが Caco-2 低下 → -CH₂OMe でバランス達成
③ MT-7117 最終プロファイル
EC₅₀ = 8.2 nM (hMC1R)
Ki = 2.3 nM / cmMC1R EC₅₀ = 3.9 nM
指標値
hERG IC₅₀13 μM（安全域 >1000×）
Caco-2166 × 10⁻⁷ cm/s
F (カニクイザル po)31%
t₁/₂5.2 h
MC1R/MC4R 選択性~10 倍
④ in vivo 有効性
  • カニクイザル色素誘導モデル（1-30 mg/kg po）: 1 mg/kg から有意な色素沈着 → EPP/XLP 適応
  • BLM 誘発 SSc マウス（0.03-3 mg/kg po）: 0.3 mg/kg で皮膚線維化・肺炎症を有意に抑制
  • Phase 2 臨床試験で EPP/XLP の PoC を取得済み
  • SSc（全身性強皮症）の Phase 2/3 試験進行中
⑤ 設計における新知見
  • β-フルオロ化則: 塩基性 N の β 位 F で pKa 約 1.7 低減 → hERG 改善の汎用則
  • OH マスキング: -CH₂OH → -CH₂OMe で活性維持 + 透過性回復の bioisostere 戦術
  • 三級アミド化 > 二級アミド: N-アルキル化でCaco-2透過性が劇的改善
  • 非脳移行性 → MC4R 選択性の不足を in vivo で補完
⑥ パイプライン統合提案
  • lib/molgen: β-フルオロ化による pKa 低減スコアラー + hERG リスクフィルター + OH→OMe マスキング提案モジュール
  • lib/docking: AlphaFold3/GPCRdb 由来 MC1R 構造で SBVS + MC4R 選択性フィルター実装
  • lib/fep: 化合物 5→11 の最適化系列で MMGBSA ΔΔG 遡及計算 → GPCR 設計則抽出
Sato et al., J. Med. Chem. 2024 | DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02358 | Category: medicinal_chemistry | Generated: 2026-04-25