Efficient Binding Affinity Estimation for Fragment-Based Compounds Using a Separated Topologies Approach
J. Chem. Inf. Model. | 2026 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c03091 | Caldaruse, Baumann, Mobley (UC Irvine)
FBDDで化学類似性に縛られないRBFE「SepTop」をフラグメントgrowing/merging/linkingに適用、ABFE同等精度を低コストで達成。
(1) 背景と課題：FBDD で MCS 依存 RBFE が破綻する

FBDD は弱結合フラグメントから出発し、growing（伸長）・merging（融合）・linking（連結）で最適化する。各ステップでリガンド骨格が大きく変化するため共通サブ構造（MCS）の重なりが小さい。

既存 RBFE（OpenFE / pmx / FEP+）は MCS ベースの single/double topology を前提とし、化学変換の幅とサイズに制約。
ABFE は MCS 不要だがアポ↔ホロのコンフォメーションサンプリング収束が困難で計算コストが高い。

→ FBDD の化学空間を実用コストでカバーする FEP プロトコルが欠けていた。

(2) SepTop：分離トポロジー変換
  • λ=0：A がカップル／B はサイト内デカップル
  • λ=1：B がカップル／A がデカップル
  • MCS 不要、growing/merging/linking すべて対応
  • 同一サイト内デカップルで ABFE のアポ収束問題を回避
SepTop λ 経路（同一結合サイト） λ=0 λ=1 A A B B ΔΔG (A→B) coupled decoupled (no interaction)
(3) 本研究で示したこと
  • CypD と SARS-CoV-2 Mac1 で後ろ向き検証
  • ΔΔG RMSE = 1.47 kcal/mol（CI 1.17–1.77）
  • MUE = 1.27 kcal/mol（CI 0.93–1.64）
  • 異なるサブポケットを占めるリガンドのランキング再現
  • ABFE より総シミュレーション時間・統計不確かさが小さい
(a) ΔΔG RMSE / MUE：ABFE との比較
SepTop vs ABFE（CypD ベンチマーク） 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 kcal/mol 1.47 SepTop RMSE 1.27 SepTop MUE 1.57 SepTop no-CC ~1.5 ABFE ref RMSE 95% CI [1.17,1.77]
(b) Hub-and-Spoke パータベーションマップ
中央ハブ + 冗長エッジで完全連結 hub F1 F2 F3 F4 F5 F6 hub spoke redundant edge (cycle closure)
(c) サイクルクロージャ補正の効果
CC 適用前後の ΔΔG RMSE 推移 1.30 1.40 1.50 1.60 1.70 RMSE (kcal/mol) 1.57 no cycle closure 1.47 + cycle closure −0.10 kcal/mol

過剰決定ネットワークのサイクル整合性補正で ΔΔG RMSE を 1.57 → 1.47 kcal/mol に改善。

(d) ベンチマーク内訳：CypD と Mac1
系役割特徴
CypD主検証先行 ABFE ベンチと同一リガンド・力場で直接比較
Mac1外部検証SARS-CoV-2 Macrodomain 1、異なるサブポケット占有
1.47 kcal/mol
ΔΔG RMSE（with cycle closure）
1.27 kcal/mol
ΔΔG MUE（95% CI 0.93–1.64）
(5) テイクホームメッセージ
MCS フリーな RBFE が現実解
λ で A をデカップル、B をカップルする経路設計により、化学的類似性の制約なしに growing/merging/linking を扱える。
ABFE 同等精度を低コストで
CypD で ΔΔG RMSE 1.47、MUE 1.27 kcal/mol。ABFE と同水準の精度を、より少ないシミュレーション時間と小さな統計不確かさで達成。
Hub-and-spoke + cycle closure
中央ハブ＋追加冗長エッジでネットワークを完全連結化し、サイクル整合性補正で RMSE 1.57 → 1.47 に削減。
FBDD 初期段階の FEP 適用範囲が拡大
骨格が大きく異なるフラグメント間に RBFE が適用可能になり、ヒット選別段階での FEP 利用が現実的に。
パイプラインへの応用
  • lib/fep/DockFEP に SepTop プロトコル拡張を追加
  • Hub-and-spoke マップ生成（fragment 集合 → エッジリスト）
  • Cycle closure 補正の後処理ヘルパ（ΔΔG ネット整合性）
  • SeparatedTopologies / fragment_septop の入力 YAML スキーマ取り込み
インパクト
  • FBDD growing/merging/linking が FEP 駆動になりうる
  • ABFE よりコスト効率が良く、リード化以前のヒット選別で実用的
  • 実装公開：MobleyLab/SeparatedTopologies, AnaCaldaruse/fragment_septop
RMSE 1.47 はリード最適化 RBFE より大きく、初期ヒット選別の精度には改善余地。
後ろ向き検証のみ。前向き予測・大規模 induced fit・アロステリック部位は未評価。
Caldaruse, Baumann, Mobley (UC Irvine) | J. Chem. Inf. Model. 2026 | DOI: 10.1021/acs.jcim.5c03091 | Code: github.com/MobleyLab/SeparatedTopologies, github.com/AnaCaldaruse/fragment_septop (Zenodo: 10.5281/zenodo.17795849)