📅 5月第1週論文レビュー — 🔬 計算化学2026-05-01〜2026-05-07

高価な商用ソフトウェア（Schrödinger Maestro等、年間ライセンス$50k-200k）とHPCクラスターへのアクセスを前提とした従来のSBDD（Structure-Based Drug Design）ワークフローを、NVIDIA DGX Spark（$4,699、GB10 Grace Blackwell、128GB統合メモリ）2台とオープンソースツールのみで代替する4週間完結型プロトコルを提案する。アポ結晶構造からスタートし、タンパク質準備・フラグメントマッピング・AI分子生成・多段スコアリングの4フェーズを経て、20〜50の実験検証可能候補を産出することを目標とする。

絶対結合自由エネルギー（ABFE）計算は構造的に多様な化合物をランキングできる点でドラッグディスカバリーの初期段階に有望だが、フレキシブルな受容体の場合には受容体コンフォーマーのサンプリングが収束せず実用的でなかった。本研究はこの問題を、Folding@Homeで実施されたSARS-CoV-2主要プロテアーゼ（MPro）のアポMD（2.9 ms、約2080万スナップショット）を活用して解決した。Markov State Model（MSM）で各コンフォーマーに平衡確率を付与し、結合サイト占有フィンガープリントクラスタリングで75の代表スナップショットを選択。

前立腺がん（PCa）は世界2位の発癌率を持つ疾患で、進行・転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）は依然として予後不良で新規標的が必要とされている。本修士論文は、転移性がん組織で過剰発現し脂質代謝リプログラミングおよび上皮間葉転換（EMT）に関与するFABP12（Fatty Acid Binding Protein 12）を標的として、選択的阻害剤候補を計算的に設計する統合パイプラインを提案する。FABP12は結晶構造が未解明という重大な制約があるため、Boltz-2（タンパク質-リガンドco-foldingモデル）を用いた構造・アフィニティ予測を中心に据え、これに相同性モデリング・類似性VSを組み合わせた。

アルツハイマー病（AD）はアミロイドβ（Aβ）ペプチドの蓄積による神経変性疾患であり、BACE1（β-サイト APP切断酵素1）はAβ産生における律速酵素として主要な創薬標的となっている。本修士論文はBACE1阻害剤を計算的に探索する統合インシリコパイプラインを構築し、DrugBankの臨床段階薬＋PubChem類似性拡張で構築した3,819化合物ライブラリに対して、Boltz-2 co-foldingベースのSBVS（構造ベースバーチャルスクリーニング）を適用した。confidence_placing×0.2＋affinity_placing×0.

本論文は、分子動力学（MD）の業界標準エンジンであるGROMACSに、AIによる原子間ポテンシャル（MLIP）フレームワークのDeePMD-kitを統合し、マルチGPU・マルチノードでのスケーラブルなML-MDを実現した実装論文である。従来の古典力場（AMBER・CHARMMなど）はO(N)スケールだが量子効果を捉えられず、ab initio MDは量子精度だがO(N³)コストで大規模系に適用困難だという二律背反を、MLIPが橋渡しする。

ByteDance Seedが開発したオープンソースABFE（Absolute Binding Free Energy）計算ツールキット「Felis」の開発論文である。ダブルアニヒレーション＋Boresch拘束＋MBAR推定器という標準的な設計に、非クロスGPU通信アーキテクチャと全自動パイプライン（構造準備→アンカー選択→シミュレーション→結果集計）を組み合わせ、クラウド・プリエンプティブ環境に最適化された高スループット実装を実現した。

本論文はDBFE（Direct Binding Free Energy）という新しい絶対結合自由エネルギー（ABFE）計算手法を提案する。従来のABFE手法（ダブルデカップリングなど）は多数のアルケミカル中間状態（λウィンドウ）の分子動力学シミュレーションを必要とするため計算コストが高い。DBFEはその制約を排除し、受容体単独・リガンド単独・複合体の3本のend-stateシミュレーションのみで結合自由エネルギーを算出する。受容体シミュレーションは全リガンドで共有（償却）できるため、仮想スクリーニング文脈では per-ligand コストをOBC2ダブルデカップリング比で約26倍削減できる。コードはhttps://github.

ProDock は構造ベース創薬のドッキングワークフローにおける「スクリプト断片化問題」を解決するオープンソース Python ツールキットである。分子ドッキングの研究では受容体クリーニング・リガンド準備・ファイル変換・ボックス定義・実行管理・後処理という多数のステップが慣習的に断片的なスクリプト群で管理されており、再現性の低下・プロビナンス（来歴）の不透明化・解析の複雑化を招いてきた。ProDock はこれら4段階を単一フレームワークに統合し、新しいスコアリング手法を提案するのではなく、workflow infrastructure を提供することに特化している。コードは https://github.

PP-MAPS（Protein-Peptide Molecular dynamics Assisted Pharmacophore Signatures）は、GROMACSによる分子動力学シミュレーションのトラジェクトリからタンパク質-ペプチド界面のファルマコフォア相互作用を自動抽出・集計するオープンソースPythonワークフローである。従来の dynophore（動的ファルマコフォア）手法は主に小分子リガンド向けに開発されており、ペプチドが構造的にはマクロ分子として扱われるため、リガンド/受容体パーティションの明示的な定義が困難だった。PP-MAPSはこの問題を解決し、MD全軌跡にわたって受容体残基×インタラクションタイプの出現頻度ヒートマップを生成する。

本研究はSecker、Fackeldeyらがベルリン Zuse Institute と Charité 等の研究機関と共同で開発した、進化的アルゴリズムと分子生成AIを融合させた化学空間探索フレームワークである。超大規模バーチャルライブラリ（Enamine REAL Space、約10^15分子）の中から標的特異的かつ合成アクセス可能なリード化合物を効率的に発見することを目的とし、その有効性をµ-オピオイド受容体（MOR）のpH選択的リガンド探索で実証している。 フレームワークは (1) 事前学習済み分子生成モデルによる候補集団のサンプリング、(2) pH7.4・pH6.