Evolutionary Exploration of Drug-like Chemical Space via Generative AI + Virtual Screening
Secker, Fackeldey et al. | bioRxiv 2026-03 | DOI: 10.64898/2026.03.26.714527 | Zuse Institute Berlin × Charité
🎯 進化的AI探索で Enamine REAL Space（~10¹⁵）からpH選択的µオピオイド受容体リガンドを合成可能な形で発見
① 背景と課題

超大規模バーチャルライブラリ（Enamine REAL Space ~10¹⁵分子）の出現により、ドッキングによる全列挙スクリーニングは計算コスト的に不可能になった。一方、生成AIによるde novoデザインは探索範囲は広いが合成可能性の担保が困難。古典的進化アルゴリズムは早期収束と多様性低下が課題。

10¹⁵規模の全列挙スクリーニングは計算コスト上不可能
生成AIの出力分子は合成不可能なものが多く実験に直結しない
古典的EAはpremature convergenceにより局所最適に陥りやすい

→ 生成AIのファインチューンを「進化操作」として使い、Enamine BBでの合成可能性を保証するフレームワークを提案

② 手法: 進化的ファインチューンループ
事前学習生成モデル（ChEMBL 100万分子）
↓ サンプリング（1,000分子/世代）
↓ フラグメント照合 → Enamine BB DB
↓ pH7.4 / pH6.5 ドッキング（VirtualFlow）
↓ min-max正規化 → スカラー化
↓ Pareto上位20% + ランダム5%
↓ 生成モデルをファインチューン
↓ 次世代サンプリング → 繰り返し

各世代でモデルが上位分子の特徴を記憶し、探索方向が自動的に更新される。

③ pH特異的ドッキング設計

ターゲット: µ-オピオイド受容体（PDB: 8EF5、フェンタニル共結晶）

pH7.4と6.5でタンパク質・リガンドを各々プロトン化した2モデルを作成し、二条件の多目的ドッキングを実施。

Asp149
フェンタニルとの塩橋残基（両pHで同一プロトン化）
Asp116
pH7.4: 負電荷 / pH6.5: 中性 → pH選択性の主要因

pH特異性はリガンド自身のプロトン化状態の差異が主因。Asp116接触部位の大型分子で更なる選択性が期待できる。

④ 主な結果 (a) 世代別スコア改善
0 25 50 75 Gen 1 Gen 2 Gen 3 Gen 4 Gen 5 Pareto Front 改善スコア（世代ごとの累積改善）

世代を重ねるごとにPareto最適集団のスコアが継続的に向上

④ 主な結果 (b) 手法比較
手法化学空間規模合成可能性多目的対応
古典的EA中規模△△
de novo生成AI無制限✗○
Ultra-large VS超大規模○✗
本手法~10¹⁵○(BB照合)○(pH)

✓ 合成可能 ✓ 超大規模 ✓ 多目的の三要件を初めて同時達成

④ 主な結果 (c) 化学空間探索効率
pH6.5 結合スコア（高いほど良） pH7.4 結合スコア（低いほど良） 古典的EA（収束） 本手法（Pareto前線）

生成AIファインチューンにより多様なPareto最適分子を発見

④ 主な結果 (d) 実験的検証
  • 選出ヒット化合物がEnamine CATALOGから即座に入手可能（合成コスト不要）
  • 生化学アッセイでpH特異的MOR結合活性を確認
  • 酸性pH（6.5）での選択的結合：副作用低減型オピオイド候補
  • VirtualFlowで数百万〜数十億規模の並列ドッキングを実現
ドッキングスコアから実活性への換算精度の問題は依然残る
pH7.4/6.5でのタンパク質構造差が結合ポケット周辺でほぼ同一のため、選択性は主にリガンドのプロトン化に依存
⑤ パイプラインへの実装提案

lib/molgen: EvolutionaryMolGenSearcher クラス

  • JobManagerで生成モデルのファインチューンジョブを管理
  • MolgenYamlにParetoスコアラーを追加
  • 世代ループ制御とノイズ注入ロジックを実装

lib/docking: 多目的pH対応拡張

  • UniDockRunnerをMultiPHUniDockRunnerに拡張
  • Pareto選択と重み付きスカラー化関数を追加
  • フラグメント照合 synthesizability フィルターを新規実装
期待される効果
  • 超大規模化学空間の効率探索（従来比数桁）
  • 合成可能ヒット率の大幅向上
  • pH/環境条件特異的リガンド設計の自動化
DOI: 10.64898/2026.03.26.714527 | bioRxiv 2026-03-30 | CC-BY-NC 4.0 | Secker, Secker, Yergöz, Celik, Chewle, Lê, Masoud, Christgau, Weber, Gorgulla, Nigam, Pollice, Schütte, Fackeldey | Zuse Institute Berlin × Charité Berlin