Boltz-2 AI-driven FABP12 Inhibitor Design for Advanced Prostate Cancer
Toscana — Politecnico di Torino 修士論文 (指導: Prof. Tuszynski) — 2026年度
🎯 結晶構造なしのFABP12にBoltz-2コフォールディングで819化合物スクリーニング → 16候補をin vitro検証へ
① FABP12とは — 前立腺がん新規標的

FABP12（Fatty Acid Binding Protein 12）は転移性前立腺がん組織で過剰発現し、脂質代謝リプログラミングと上皮間葉転換（EMT）に関与する。しかし選択的阻害剤は未開発で、結晶構造も未解明というSBDD適用の大きな障壁がある。

FABP12の結晶構造なし → AlphaFoldや相同性モデリングのみでは結合ポケット精度が不十分
FABPファミリーは構造類似性が高い → 選択性確保が重要課題

→ Boltz-2のco-foldingアンサンブルからコンセンサス構造を構築し、819化合物をアフィニティスクリーニング

② 統合計算パイプライン
819化合物（FABP family文献リガンド）
↓ Boltz-2 co-folding × FABP12配列
↓ ipTM/信頼スコアフィルタ
↓ アフィニティランキング + 選択性スコア
↓ FABP12選択的166化合物 → 16化合物 → in vitro
↓ PubChem類似検索（Tanimoto≥90%）→ 約10,000件
↓ Mahalanobis距離フィルタ+クラスタリング → 162件
↓ 第2ラウンドBoltz-2 → CID 129017068（-1.236）発見
④ 主な結果 (a) 第1ラウンドスクリーニング結果
第1ラウンドスクリーニングファネル 819 化合物（FABPリガンドセット） Boltz-2品質フィルタ後 品質合格分 T4B参照より高アフィニティ FABP12選択的 166件（51.1%） in vitro候補 16件 商業品8件（THC Rank49）＋研究品8件（Ojima/Stony Brook）
④ 主な結果 (b) 第2ラウンドTop候補 アフィニティスコア比較
0 -0.6 -1.2 -1.236 ★New CID 129017068 -0.916 R_alpha1A -0.963（1st round最良） Cmpd_alpha-1A -0.898 R_gamma3 -0.753 Compound_3I ~0 (T4B, ref) T4B
④ 主な結果 (c) FABP12選択的リガンドの物性プロファイル
物性Mean ± SD特徴
MW (Da)477.5 ± 48.9中〜大分子
LogP6.22 ± 0.97高親油性 ※bRo5
HBD1.19 ± 0.60低極性
HBA4.2 ± 0.98適度
TPSA (Ų)77.8 ± 15.2中程度
Csp30.252芳香族主体
QED0.33薬様性やや低
Aromatic rings3.6/4.5多環芳香族

脂肪酸結合タンパクの疎水性ポケットに合致したbeyond-RoFプロファイル

④ 主な結果 (d) コンセンサス構造 3手法比較
FABP12構造予測 3手法のペアワイズRMSD 0 Å 0.5 1.0 ~0.7Å Boltz vs AF ~0.6Å Boltz vs HM ~0.8Å AF vs HM 全ペアがサブAngstrom一致 → 3独立手法でコンセンサス
⑤ テイクホームメッセージ
🤖 Boltz-2で結晶構造なしSBDD
構造未解明のFABP12に対してco-foldingアンサンブルからコンセンサス構造を構築。AlphaFold2・HMとのサブAngstrom一致で構造の信頼性を担保。
🔍 2段階スクリーニングで探索拡張
第1ラウンド（819件→166件）→類似性VS（PubChem）→第2ラウンドで第1ラウンド最良を超える新規ヒット（-1.236）を発見。反復的な化学空間探索が有効。
💊 FABPリガンドのbeyond-RoFプロファイル
FABP12選択的化合物は高LogP（~6.2）・中MW（~478）・低HBD（~1.2）の特徴的プロファイル。脂肪酸結合タンパクの疎水性ポケットと合致。
🔗 lib/dockingへの統合
Boltz-2スコアラーとしてUniDockRunner後段に追加、またはMolgenYamlのpost-scoringとして実装可能。構造未解明ターゲットのVSに活用できる。
ケムインフォマティクスへの応用
適用先ユースケース
lib/dockingBoltz-2アフィニティスコアラー統合（構造未解明標的対応）
lib/dockingPubChem類似検索+Mahalanobis距離LBVSワークフロー
lib/molgen生成分子のFABP12選択性スクリーニングへの適用

Boltz-2（pip install boltz）はAlphaFold3系で商用制限なし。構造なしターゲットのVS自動化に活用できる。

限界点・今後の課題
計算予測のみ — FABP12との実験的結合確認は今後のin vitro実験待ち
Boltz-2アフィニティスコアのIC50との相関は未校正
FABPアイソフォーム選択性の計算的評価の信頼性は未検証
FABP12結晶構造がないためコンセンサス構造の正確性確認不能
Toscana — Politecnico di Torino Master's Thesis (Supervisor: Prof. J.A. Tuszynski) — 2026 · Category: computational_chemistry · Boltz-2 + FABP12 inhibitor discovery