Absolute Binding Free Energy (AlGDock/ILT) for SARS-CoV-2 MPro × 130 Drug Leads
Nguyen, Xie & Minh — Illinois Institute of Technology — ChemRxiv 2026
🎯 MSM重み付きILTでドッキング〜FEPの中間的精度を実現 — R=0.55・RMSE=1.6 kcal/mol
① 背景と課題

絶対FEP（ABFE）は構造的に多様な化合物を比較できる強力な手法だが、フレキシブル受容体では受容体コンフォーマーサンプリングの収束が困難で計算コストが膨大になる。特にSARS-CoV-2 MProはループが大きく揺らぎ、単純なアンサンブルドッキングでは受容体多様性を適切に表現できない。

ドッキング: 高速だが精度低 → false positiveが多い
完全フレキシブルFEP: 精度高いが130化合物を計算するには現実的でない計算コスト

→ Folding@Home 2.9ms MD + MSM + AlGDock/ILT で中間の精度・コストを達成

② ILT/AlGDockワークフロー
Folding@Home apo MPro MD（2.9 ms, 2080万スナップショット）
↓ TICA + APLoD → 91マイクロステートMSM → 平衡確率 w_i
↓ 結合サイト占有フィンガープリント（Jaccard距離+階層的クラスタリング）
↓ 75クラスタ → 代表スナップショット選択
↓ DOCK6でアンサンブルドッキング（130リガンド × 75スナップショット）
↓ AlGDockでBPMF計算（選択スナップショットのみ）
↓ ΔG = -kT ln Σ_b w_b exp(-B(r_b)/kT) + const
④ 主な結果 (a) 精度比較：AlGDock vs ドッキング vs FEP
0 0.3 0.6 0.9 ~0.35 Docking 0.55★ AlGDock (ILT/MSM) 0.72 FEP (COVID MS) ← 低コスト ............. 高コスト →

AlGDockはdocking-FEP間の中間的精度コストトレードオフを実現

④ 主な結果 (b) 受容体選択スキーム別精度（Pearson R）
0 0.4 0.7 0.9 0.50 δ=5 0.55 δ=10★ 0.52 δ=15 0.60 RC N=20 0.65 FullCryst 受容体選択スキーム（holo情報多いほど高精度）
④ 主な結果 (c) ポーズ予測精度
88%
結晶構造ネイティブポーズのΔGが最良ポーズの1 kT（~0.6 kcal/mol）以内

ポーズ予測方法の比較（ΔG法 vs Receptor-weighted Pose BPMF法）では、ΔG法が一貫して優れたポーズを上位にランキング。

130化合物
COVID Moonshot drug leads — IC50実測値あり・FEP参照値あり
④ 主な結果 (d) MSMと占有フィンガープリントの有効性
受容体コンフォーマー被覆性（概念図） PC1 PC2 Folding@Home 2.9 ms MD 806結晶構造 ● 75代表スナップショット ── 結晶構造範囲 ── F@H MD範囲 75代表スナップは結晶構造のスーパーセットをカバー
⑤ テイクホームメッセージ
⚖️ 精度-コストの中間解
R=0.55 / RMSE=1.6 kcal/molはドッキングより精度高く、FEPより大幅に低コスト。130化合物規模のセカンダリVSに適した手法ポジション。
🧬 MSM重み付けが重要
Folding@Home 2.9ms MDのMSMが受容体の熱力学的重みを提供。単純アンサンブルドッキングより収束した精度。75代表スナップが結晶構造スーパーセットをカバー。
📍 88%ポーズ予測成功
結晶構造ネイティブポーズが最良予測ΔGの1 kT以内に入る。ポーズ予測精度もセカンダリVS用途に十分。
🔗 lib/fepへの実装
MMGBSAEngineの上位レイヤーとして、DOCK6+AlGDock+ILT計算のパイプラインをDockFEP拡張として実装可能。受容体スナップ選択はlib/mdのRMSDAnalyzerを拡張。
ケムインフォマティクスへの応用
適用先ユースケース
lib/fepILT/AlGDockをDockFEPの上位レイヤーとして統合
lib/mdMSM+占有FPクラスタリング→代表スナップ選択モジュール
lib/dockingアンサンブルドッキング（75スナップ並列）ジョブ管理

AlGDockはGitHub公開。Folding@Home MDが前提だが、自前の長時間MDで代替も原理的に可能

限界点・今後の課題
リジッド受容体仮定のためinduced fitが大きいターゲットへの汎化は困難
msスケールのFolding@Home MDが前提 — 他標的への適用にはMD準備が必要
R=0.55はセカンダリVSとして許容範囲内だが偽陽性は依然存在
GAFF2力場依存 — OpenFF力場やMLポテンシャルとの統合は今後の課題
Nguyen, Xie & Minh — Illinois Institute of Technology — ChemRxiv 2026 · DOI: 10.26434/chemrxiv.15001142 · Category: computational_chemistry