📚 週次論文レビュー — 🔬 計算化学

AutoDockスイート向けの分子パラメータ化Pythonライブラリ「Meeko」を発表したアプリケーションノートである。従来のMGLToolsを置き換えるものとして開発され、RDKitを基盤として化学的に正確な分子表現を保証する。小分子はRDKit molオブジェクトとして、タンパク質・核酸は残基ごとのRDKit molとして管理され、MGLToolsでは見落とされていた不正な原子価や欠損原子を厳密に検出・検証する。水和ドッキング・マクロサイクル柔軟性・Zn²⁺配位モデリング・共有結合ドッキング等の高度な専用ポテンシャルを統一インターフェースで扱える設計が特徴。高スループット処理に最適化されたスクリプタブルなAPIを提供する。

ペプチド薬の結合自由エネルギー（BFE）を高精度かつ計算効率よく予測するための新しいMD手法「contact parallel cascade selection molecular dynamics（cPaCS-MD）」を開発した研究である。PaCS-MD（Harada & Kitao）を基盤としながら、解離反応座標にcontact-distance metricsを採用したことが本手法の核心的な革新点である。Markov State Model（MSM）と組み合わせることで、12種類の多様なタンパク質-ペプチド複合体（親和性範囲 μM〜nM）においてR²=0.84、MAE=2.7 kJ/mol、RMSE=3.4 kJ/molとい…

ギガスケール仮想化学ライブラリのスクリーニングを目的として、GPU加速構造ベース仮想スクリーニングエンジンRIDGE（Rapid Docking GPU Engine）とリガンドベース3D類似性検索エンジンRIDE（Rapid Isostere Discovery Engine）を開発した研究である。RIDGEは現代GPUで約100化合物/秒のドッキング速度を実現し、DUD-Eベンチマーク102標的でGlide SP等の既存手法と同等以上のBEDROC精度を示した。RIDEはAtomic Property Fields（APF）を用いた3D類似性検索を1 GPUで約500,000コンフォーマー/秒で処理する。両手法を組み合わせてPD…

TEMPLは、タンパク質-リガンドのポーズ予測（バインディングポーズ推定）に対するリガンドベースの単純なベースライン手法である。Maximal Common Substructure（MCS）検索によって参照リガンドライブラリから最適なテンプレートを選択し、一致した原子座標を制約（拘束）として3D埋め込みを行い、形状アライメントスコアで最良コンフォマーを選ぶという3段階のパイプラインで構成される。使用ライブラリはほぼRDKitのみであり、タンパク質3D構造を必要とせず、アポタンパク質配列とリファレンスリガンド座標のみから機能する。Python CLIとWebアプリが公開されており、誰でも手軽にベースラインとして利用できる。

3D 分子アライメントと shape/pharmacophore 類似度計算は、ROCS をはじめとする商用ツールが事実上の標準を握ってきた領域だが、商用ライセンスゆえに研究機関やスタートアップでの billion-scale な仮想スクリーニング (VS) 適用が進んでこなかった。ROSHAMBO はこのギャップを埋めるために 2024 年に Biogen Molecular Informatics チームから release された open-source 実装で、Gaussian volume overlap に基づく shape similarity を提供したが、PAPER バックエンド由来の GPU 効率の頭打ちと、co…

OMSF（Open Molecular Software Foundation）の Čondić-Jurkić, Mobley らを筆頭著者とするパースペクティブ論文。物理ベースと ML ベース両方が高度化した現在の分子モデリング領域において、伝統的な閉鎖型ソフトウェア開発モデル（重複工学・高コスト・再現性の欠如・独立検証の困難）を、permissive ライセンスの OSS と協調コンソーシアム（Open Force Field, Open Free Energy, OpenFold, OpenADMET など）に置き換える必要性を論じる。OMSF はこれら複数コンソーシアムを束ねる nonprofit institutional…

eRMSF（ermsfkit）はMDAnalysisのMDAKitフレームワーク上に構築されたPythonパッケージで、従来のMDトラジェクトリに限らずAlphaFold2サブサンプリング・BioEmu（平衡アンサンブル予測DLモデル）・NMR・クライオEM等の多様な構造アンサンブルからRMSF（Root Mean Square Fluctuation：残基ごとの揺らぎ指標）を統一的に計算・比較する。原子・残基・領域の選択を柔軟にカスタマイズでき、複数のアンサンブル生成手法の柔軟性予測を並置して評価できる。JCIM「計算化学：ラテンアメリカからの視点」特集号に掲載された。

ヒトプロテオームの85%が古典的小分子阻害剤では標的困難（「undruggable」）である中、Molecular Glue Degrader（MGD）はE3ユビキチンリガーゼと標的タンパク質を架橋して標的を分解誘導する新戦略として注目されている。本総説はMGD設計に計算化学・AI手法がどう貢献しているかを体系化し、構造ベース三元複合体モデリング・MD/MM-GBSA解析・AI生成モデルの活用、および将来展望として量子コンピューティングの可能性を論じる。

EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2）はPRC2複合体のヒストンメチルトランスフェラーゼで、H3K27me3修飾を介してがん抑制遺伝子の転写サイレンシングを誘導するエピジェネティック標的である。本研究は生成AI（REINVENT）・構造ベーススクリーニング（分子ドッキング）・MM/GBSA自由エネルギー計算・100ns MDシミュレーション・QSAR・DFT計算を統合した多段階ワークフローで、FDA承認EZH2阻害剤Tazemetostatを凌駕する4リード化合物（161・225・234・383）を同定した。

バイオアイソスター置換で生成される大量の候補分子（500本）を、FEP 計算の一部のみで効率的にランキングする「アクティブラーニング FEP」ワークフローを提案した論文。3D-QSAR（コンセンサス回帰＋ガウス過程回帰）と FEP を反復的に組み合わせることで、全候補の 16%（80本）の FEP 計算のみで最高活性バイオアイソスターを同定できることを人アルドース還元酵素（ALR2）データセットで実証した。