cPaCS-MD — Accurate Peptide Binding Free Energy Prediction

cPaCS-MD: Accurate In Silico Prediction of Peptide Binding Free Energy

J. Chem. Inf. Model. 2026, 66, 413 — Prypoten, Norton, Chalmers (Monash Univ.) — DOI 10.1021/acs.jcim.5c02118

🎯 Contact-distance metric + MSMで
ペプチド-タンパク結合自由エネルギーを R²=0.84で予測

① 背景と課題

ペプチド薬（FDA承認薬の約8%）の計算的最適化には正確な結合自由エネルギー（BFE）予測が必要だが、ペプチドは小分子より格段に難しい。多くの回転可能結合、長い時間スケールのコンフォメーション変化、高い溶媒化エネルギーが原因で、既存手法（US、FEP）は定量的精度に届かない。

Umbrella Sampling: R²≈0.5（定性的精度に留まる）

FEP/アルケミカル: 高溶媒化エネルギーで定量困難

多様なペプチド系での系統的ベンチマークがなかった

→ cPaCS-MD + MSM: 多様な12複合体でR²=0.84, MAE=2.7 kJ/molを達成

② cPaCS-MD ワークフロー

平衡化構造
↓
9本 × 100 ps 並列MD
↓
contact-distance metric 計算
↓
上位3本を選択（次サイクル初期構造）
↓
[繰り返し → ペプチド解離まで]
↓
tICA → k-means(50) → BayesianMSM(5) → ΔG°

③ Contact-Distance Metric

M_C = Σ (d_cur − d_init) for all contact pairs

USのプル座標問題を根本的に解消

④ MSMによるΔG°算出

ΔG° = W_unbound − W_bound + kT·ln(V_u/V°)

bound: RMSD < 0.15nm / unbound: COM 4〜6nm

⑤ 予測精度（12複合体ベンチマーク）

0.84

R²

2.7

MAE (kJ/mol)

3.4

RMSE (kJ/mol)

⑥ MD設定

特定力場・ソフトウェア依存 — 他環境への移植要検証

⑦ lib/md 統合方針

ペプチドドッキングポーズ → cPaCS-MD → ΔG° → 活性ランキング

⑧ Impact / 公開情報