Hit Identification Driven by AI and Computational Chemistry: A PI5P4K-β Case Study
XtalPi ID4Inno | J. Chem. Inf. Model. 2023 | DOI: 10.1021/acs.jcim.3c00543
🎯 LeDock→PM7→MM/GBSA→ABFEの多段VSと強化学習分子生成（XREINVENT）／フラグメント置換（XReact）を統合し、PI5P4K-βの新規スキャフォールドヒットを発見する。
① 背景と課題

PI5P4K-β は抗がん新規標的だが既知阻害剤に乏しい。従来の VS は単一スコアに依存しヒット率が低く、AI 生成と物理ベース評価の体系的統合例も不足していた。

ドッキングスコアまたは MM/GBSA 単独に依存した VS では偽陽性が多い
AI 分子生成と RBFE の評価を組み込んだ Hit Expansion 事例が少ない

→ ID4Inno プラットフォームで AI＋CADD を階層化した実践的パイプラインを実証。

② 手法の概要: 多段VSカスケード
  1. LeDock で 100 万化合物 × 20 ポーズ（5 千万）→ score < −5.90
  2. PM7@MOPAC2016 で ΔESQM 再ランキング → 上位 1 万
  3. 高速 MM/GBSA → 精密 MM/GBSA → 116 化合物
  4. ABFE（XFEP）< −4 kcal/mol で 17 化合物購入

PM7 の再選択により最終ヒット 9 中 3 のベストポーズがドッキング上位外から選出。

② 手法の概要: AI Hit Expansion
  • XPose: ABFE で結合モード確定
  • XFEP (RBFE): R 基置換の活性予測 (r²=0.44)
  • XReact: 系統的 R 基・スキャフォールド置換
  • XREINVENT: 3D ファーマコフォア報酬の RL 生成（13,562 分子、有効率97-99%）
③ 本研究で示したこと
  • 17 化合物中 9 ヒット（53%）の高ヒット率を達成
  • vs1 IC50 = 0.80 μM、最適化後 d5 = 0.35 μM, d8 = 0.41 μM
  • 26 化合物が IC50 < 20 μM、14 種の新規スキャフォールドを取得
  • 計算コストは CPU 58 万＋GPU 4 万コア時間（約 1.3 万 USD）
④ 主な結果 (a) ヒット率と効力
VS funnel: 1.5M → 17 → 9 hits (53%) Topscience 1.5M (PAINS/scaffold filter) LeDock 1M × 20 poses (5×10⁷) Top 2.5M poses (score < −5.90) PM7 rerank → 10,000 MM/GBSA → 116 ABFE → 17 buy 9 hits
④ 主な結果 (b) RBFE vs 実測
XFEP RBFE vs experimental ΔΔG (r²=0.44) d2 outlier predicted ΔΔG (kcal/mol)
④ 主な結果 (c) ヒット効力
化合物由来IC50
vs1VS-purchased0.80 μM
d5R基最適化0.35 μM
d8R基最適化0.41 μM
x1/x2XREINVENT 生成< 20 μM
④ 主な結果 (d) 計算コスト
580k CPU core-hours
40k GPU core-hours
$13k 総コスト（クラウド）
1日 並列化で全工程完了可能
⑤ テイクホームメッセージ
PM7 再ランキングが効く
SQM レベルでポーズ品質を再評価することで偽陽性除去に寄与。
ABFE は最終フィルタとして有用
17 購入の実用判断にぎりぎり耐える精度。
XREINVENT × RBFE の補完
RL 生成で多様性、RBFE で活性ランキングを担保。
53% ヒット率
多段カスケードの組み合わせ最適化が決定打。
lib/docking + lib/fep への適用ポイント

UniDockRunner → PM7 再ランキング → MMGBSAEngine → DockFEP の階層 API を整備。

  • PM7 再評価をオプションパスに
  • RBFE 結果を JobManager の MolgenYaml にフィードバック
本研究のインパクト
  • AI×CADD 統合創薬の実用ベンチマークを提示
  • PI5P4K-β の新規ケミカルスペース 14 種を獲得
  • 1.3 万 USD という現実的コストでの ULVS を実証
XtalPi ID4Inno team. Hit Identification Driven by Combining AI and Computational Chemistry Methods: A PI5P4K-β Case Study. J. Chem. Inf. Model. 2023. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c00543