MC4R は肥満治療の重要 GPCR 標的で、SHU-9119 はその古典的環状ペプチドアンタゴニスト。2020 年まで結晶構造がなく、設計はホモロジーモデル依存だった。
→ 2020 年 Science 報告の MC4R-SHU-9119 共結晶構造を活用した Position Scan で、選択性 103 倍のアンタゴニスト SBL-MC-37 を取得。
SHU-9119: Ac-Nle-c[Asp-His-DNal(2′)-Arg-Trp-Lys]-NH2 を出発点に各位を限定数のコード／非コードアミノ酸で系統置換。
| 位置 | 役割 | 選択性影響 |
|---|---|---|
| Nle4 | 疎水＋塩橋 | 中 |
| His6 | 疎水ポケット | 中 |
| DPhe7 | 大型芳香族 | ★最大 |
| Arg8 | 静電 (Asp122/126) | 低 |
| Trp9 | インドール | 中 |
非標準アミノ酸の活用余地は依然大きい。
Position Scan を AlphaFold-Multimer/MD 連携の自動ペプチド変異スキャンとして実装可能。