世界で8億人以上がCNS疾患（神経変性疾患・脳腫瘍）に罹患しており、現行治療は症状緩和に留まり疾患修飾効果を持たない。Tau・alpha-Syn・mHTT・TDP-43は既存小分子薬では標的化困難な「undruggable」タンパク質である。
PROTACはPOI認識リガンド＋リンカー＋E3リガーゼリガンドの二機能性分子。ternary complex形成→POIのユビキチン化→26Sプロテアソームによる分解→PROTACの再利用（触媒的サイクル）。
E3リガーゼ選択: CRBN・VHLが最多使用。CNS発現量と基質選択性が鍵。
XL01126（VHL系LRRK2 PROTAC）: DC50=15-72 nM、Dmax=82-90%、経口BA=15%、BBB通過・CSF分布確認。
リンカー立体化学: cis/trans-シクロヘキシルの異性がternary complex形成効率を決定的に左右（共結晶構造で実証）。
物性最適化: TPSA<90、HBD≤2、MW≤600 のCNS MPO指針
RMT活用: TfR1/RVG29ペプチド結合ナノ粒子でBBBを通過
条件活性型: 腫瘍微環境（ROS/GSH/低酸素）応答型caged PROTACで全身毒性を低減
alpha-Syn化合物2b: DC50=7.51 uM、Dmax=89%、C. elegansモデルでin vivo活性確認
lib/docking: UniDockRunnerにPROTAC ternary complex scoring追加（delta_G_ternary = delta_G_POI + delta_G_E3 - linker_strain）
lib/molgen: CNS-MPOスコアラー（TPSA/MW/HBD/pKa/logD/Ar rings）＋リンカー長最適化を組み込んだ多目的PROTAC生成ワークフロー
lib/fep: MMGBSAEngineによるternary complex安定性の定量評価