📅 5月第2週論文レビュー — 💊 メディシナルケミストリー2026-05-08〜2026-05-14
対象期間: 2026-05-08 〜 2026-05-14このページ: 1〜2件目
1. Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Small-Molecule Inhibitors of CDK8 for the Treatment of Cancer▶ スライドあり
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01718 · 📅 2023年4月（J. Med. Chem. 2023, 66, 5439–5452） · メディシナルケミストリー
判断:
CDK8（サイクリン依存性キナーゼ8）はMediator複合体のキナーゼサブユニットとしてRNA Pol II 依存性転写を制御し、WNT/β-catenin・Notch・p53・TGF-β等の複数の発がんシグナル経路を調節する。AML・大腸癌・黒色腫・膵臓癌など複数のがん種でオンコジーンとして機能することが報告されており、正常細胞に対する毒性プロファイルは許容範囲にある（CDK8枯渇は正常細胞増殖に影響しない）ことから、魅力的ながん治療標的とされる。本研究は Insilico Medicine（Zhavoronkov グループ）のAI創薬プラットフォーム Chemistry42 を用いた構造ベース生成化学で azaindole 系ヒット化合物 1（CDK8 IC50: 0.
📣 CDK8阻害剤：Chemistry42生成化学でazaindoleヒット(IC50 0.4nM)→SBDD最適化で化合物23（経口BA 87.4%）へ。AML CDXモデルで3mpk BID TGI 84.8%とRVU120を上回る優れた抗腫瘍効果。
2. Discovery of Potent, Selective, CNS-Penetrant Macrocyclic LRRK2 Inhibitors for the Treatment of Parkinson's Disease▶ スライドあり
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00238 · 📅 2026年3月（J. Med. Chem. 2026, 69, 8548–8560） · メディシナルケミストリー
判断:
LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）の遺伝子変異、特に G2019S 変異はパーキンソン病（PD）の最多遺伝的リスク因子であり、キナーゼ活性の亢進を引き起こす。Merck & Co.（Rahway）グループが既報の aminoquinazoline（AQ）系リード化合物 24 と amidoisoquinoline（IQ）系 MK-1468 から得た知見をマクロ環化戦略に発展させた研究で、type I ATP 競合的 LRRK2 阻害剤シリーズを構築した。マクロ環化が極性マスキング（EPSA 低下）と P-gp 基質回避に有効であることを実証し、最終リード化合物 12（projected human QD dose 34 mg、rat Kpu,u = 0.
📣 マクロ環LRRK2阻害剤：マクロ環化がEPSA低減→P-gp排出抑制でCNS透過性向上。化合物12は非遺伝毒性・34mg QD・rat Kpu,u=0.5を達成。PDの疾患修飾治療に向けた高品質ツール化合物。