📚 月次論文レビュー — 🤖 機械学習・AI

近年、AlphaFold や RFdiffusion を代表とする基盤的な深層生成モデルは、タンパク質構造予測において目覚ましい成果を上げている。しかし、これらのモデルはタンパク質単体の構造を学習しており、有機リンカーを持つ環状ペプチドや材料表面に吸着したペプチドのように、タンパク質-環境相互作用（Protein-Environment Interactions; PEI）を含む系のコンフォメーション予測には対応していない。本論文は、こうした学習分布外ドメインへのモデル外挿を、再訓練やファインチューニングなしに実現する DiffPIE（Diffusion model for Proteins Interacting with the Environment）を提案する。

機械学習ポテンシャル（MLIP）の開発は、高品質訓練データセット生成・量子化学計算パラメータの選択・モデルトレーニングと検証という複数の専門的作業を要する。本論文が提案する **AMLP（Automated Machine Learning Pipeline）** は、これら全工程を一元自動化するパイプラインである。.cifや.xyzの構造ファイルを入力として、LLMマルチエージェントが適切な量子化学手法（汎関数・基底関数・分散補正）を提案し、VASP/CP2K/Gaussian等のDFTコードへの入力を自動生成する。AIMD（ab initio MD）シミュレーション後に出力を.json形式で整理し、HDF5変換を経てMACEアーキテクチャでMLIPをトレーニングする。

DiffDecは、タンパク質ポケットの3D構造を条件として分子スキャフォールドにR基（置換基）を付加するスキャフォールドデコレーション手法である。E(3)-equivariant GNN（EGNN）と確率的拡散モデル（DDPM）を組み合わせ、スキャフォールドとポケット原子をコンテキストとして固定しながらR基の3D座標と原子種を同時に生成する。R基サイズ予測を別モジュールとして持つ代わりに「フェイクアトム機構」を導入し、サイズの異なるR基を端から端まで（end-to-end）生成する点が特徴的である。アンカー（結合位置）は自動決定も可能で、実際の創薬シナリオにも対応する。

タンパク質は生物学的機能を発揮するために複数のコンフォメーションを採ることができるが、AlphaFold2（AF2）は単一の静的構造を予測することに最適化されており、代替配座の網羅的サンプリングには不向きである。本論文はこの問題に対し、AF2のモデル重みに系統的ガウスノイズを付加する **AlphaFold-RandomWalk（AF-RW）** と、2状態系タンパク質データセットでAF2をファインチューニングしたモデルアンサンブルを利用する **AlphaFold-Ensemble（AF-Ensemble）** を提案する。

生成化学において最も広く使用されているSMILESと、それへの代替として提案されたSELFIESという2つの分子文字列表現の信頼性を包括的に評価し、両者の課題を解決するClearSMILESを提案した研究である。canonical SMILESは文法的に正しい文字列でも有効な分子を表さないケースが約20%存在するのに対し、SELFIESは全文字列が有効分子に対応するが学習データの物性分布から大きく逸脱する（fidelity低下）問題がある。これらを定量化するためにviabilityとfidelityという2つの評価基準を定義し、確率的SMILES拡張手法ClearSMILESによって無効サンプル率を2.2%まで削減しつつ忠実度も維持することを実証した。

ニューラルネットワーク原子間ポテンシャル（NN-IP）のオープンソースPyTorchライブラリTorchANIの大幅改良版（2.0）である。Behler-Parrinello型ネットワーク（BPNNスタイル）をベースとしたANIアーキテクチャを維持しながら、CUDA最適化原子環境ベクトル（CUAEV）・バッチアンサンブル推論・モジュラー近傍リストによる大幅な性能向上を実現した。さらに正確な物理的制約（正しい解離限界・短距離GFN2-xTB反発・長距離D3分散・スムーズGELU活性化）を組み込んだ三種の新ANIモデル（ANI-2xr, ANI-2xr-snn, ANI-2dr）を提供する。MITライセンスで公開（https://github.com/aiqm/torchani）。

QSARや機械学習に基づく分子予測モデルの信頼性を担保するために不可欠な適用領域（Applicability Domain, AD）の定義・最適化を支援するオープンソースツール「ADvisor」を開発した研究である。ADは「モデルが信頼できる予測を行える化学空間の範囲」を定義するものであり、OECDガイドラインでも規制上の要件として明記されているが、単一の標準手法は存在しない。本研究ではOECD準拠データセットで学習した回帰モデルを対象に複数のAD手法を系統的にベンチマークし、規制機関で採用されているDaniali et al.の手法をオープンソースで再実装・最適化したうえで、モデル・データセット適応的なAD選択を可能にするモジュラーフレームワークを提供する。

超大規模仮想化学空間（約100億化合物）を効率的に探索するため、Product-of-Experts（PoE）化学言語モデルを提案した論文である。ターゲット化学空間をスパース列挙したデータで学習したPriorモデルと、所望・非所望の物性でfine-tuningしたExpert/Anti-expertモデルを組み合わせ、三者のlogitsを加重和することで制御された化合物生成を実現する。生成された化合物の大多数がビルディングブロックベースの合成可能な化学空間内に存在し、かつDRD2ドッキングスコアやBBB透過性といった所望の物性を示すことを実証した。ソースコードはGitHubで公開されている（https://github.com/shuyana/poeclm）。

ProfhEXは早期創薬を加速するために設計された多ターゲット活性予測プラットフォームの大規模アップデート版である。693のヒトタンパク質に対応する969の機械学習回帰モデルを搭載し、ChEMBL・PubChem・GOSTARから収集した500万件超の生物活性データポイントでトレーニングされている。ユーザーは最大100のSMILES文字列をバッチ入力として提出するだけで、インタラクティブなWebレポートと下流解析用のCSVファイルを受け取ることができる。プラットフォームはprofhex.exscalate.eu にて無償公開されている。

gSelformer-MVは、Group SELFIES（官能基レベルのトークンを含むSELFIES拡張表現）の複数ビューを用いたサブグラフ拡張によって、分子の原子レベルと官能基レベルの両方を同時に考慮した表現学習を行うトランスフォーマーモデルである。ModernBERT-large（395Mパラメータ）をベースとし、MLM（Masked Language Modeling）事前学習とコントラスト学習（CL）の2段階事前学習を経て、QSPR予測タスクにfine-tuningする。MoleculeNet回帰ベンチマーク（ESOL・FreeSolv・Lipophilicity）で最先端性能を達成し、説明可能性・不確実性定量化においてもSELFIES単独モデルを上回ることを示した。