📅 5月第3週論文レビュー — 🔬 計算化学2026-05-15〜2026-05-20
対象期間: 2026-05-15 〜 2026-05-20このページ: 1〜4件目
1. Computing Solvation Free Energies of Small Molecules with Experimental Accuracy▶ スライドあり
DOI: 10.1021/jacs.5c10940 · 📅 2026-02 (J. Am. Chem. Soc., Article) · 計算化学
判断:
University of Cambridge の Csányi 研究室と Newcastle University の Cole 研究室が共著で発表した、機械学習ポテンシャル (MLP) を alchemical 自由エネルギー計算に正面から統合するための新しいプロトコルである。経験的な力場 (GAFF, OpenFF, CGenFF など) はペアワイズ加成的なエネルギー関数を持つため、リガンドのカップリングを λ で連続的にスケールする伝統的な alchemical 手法と相性が良いが、原理的にカバーできる量子化学的な相互作用は限定的で、特に異種溶媒中の溶媒和自由エネルギーや極性/水素結合の効果を再現する精度が頭打ちになりやすい。
📣 MACE-OFF24-SC は MLP のエネルギー関数に softcore coupling factor を埋め込み、alchemical FE を MLP で直接駆動する新枠組み。FreeSolv/Mobley で RMSE < 1 kcal/mol、経験力場を凌駕する精度
2. Nested TMAPs to Visualize Billions of Molecules▶ スライドあり
DOI: 10.1021/acs.jcim.6c00420 · 📅 2026 (J. Chem. Inf. Model., Application Note) · 計算化学
判断:
University of Bern の Jean-Louis Reymond 研究室が JCIM 2026 に発表した Application Note。背景には Enamine REAL に代表される "make-on-demand" 化合物ライブラリの爆発的拡大があり、現在 REAL は 9.6 billion 分子を擁するに至っている。創薬研究者がこの空間をブラウジングして "どこに何があるか" を直観的に把握したいというニーズに対し、既存のクラスタリング・可視化ツールは数百万分子規模で限界に達していた。本論文は同グループが過去に提案した TMAP (Tree-MAP, Probst & Reymond 2020) を 2 段に nest して 9.
📣 Reymond 研の Nested TMAP は Enamine REAL 9.6B 分子を 2 段 tree-map で可視化、MQN+PQ+PQk-Means で 4.5h on a workstation。primary→secondary 2 クリックで個別分子に到達でき
3. High-Throughput Ligand Dissociation Kinetics Predictions Using Site Identification by Ligand Competitive Saturation▶ スライドあり
DOI: 10.1021/acs.jctc.5c00265 · 📅 2025年4月（J. Chem. Theory Comput. 2025, 21, 4964–4978） · 計算化学
判断:
創薬において薬物の結合親和性（Kd）よりも解離速度（koff、residence time）が有効性と相関する系が数多く報告されている。SILCS-Kineticsは、SilcsBioのSILCS（Site Identification by Ligand Competitive Saturation）フレームワークを拡張し、物理ベースの解離自由エネルギープロファイルを特徴量として機械学習（ML）モデルに組み込むことで、タンパク質—リガンド間のkoffを高スループットで予測するワークフローである。タンパク質系のSILCSシミュレーション（GFE FragMap生成）は数日かかるが、一度完了すれば1リガンドあたりの予測は数分で完了する。
📣 SILCS-Kineticsがリガンド解離速度koffを高スループット予測。物理ベースGFEプロファイル＋RF/RNN+MLPで329リガンド13タンパク質を検証。シミュレ後は1分子数分で予測可能。JCTC2025
4. Accurate Physics-Based Flexible Docking of Macrocyclic Ligands▶ スライドあり
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03392 · 📅 2026年2月（J. Med. Chem. 2026, 69, 4745–4754） · 計算化学
判断:
マクロサイクルは「undruggable」とされるターゲットに対する薬剤モダリティとして注目を集めているが、その大環構造と高い構造拘束性が既存ドッキングツールの精度低下を招いている。Schrödinger社のRobson-TullとRodriguesは、Prime-MCS（リングコンフォマーサンプリング）・Glide SP（ドッキング）・Prime VSGB 2.0（暗黙溶媒再スコアリング）を組み合わせた「MacroDock」プロトコルを開発し、240マクロサイクル-受容体複合体の手動キュレートデータセットでbenchmarkを実施。既存ツール（Glide: 63%、AutoDock: 53%）に対して成功率82%（top-2、sub-2Å RMSD）という大幅な改善を達成した。
📣 MacroDock: Prime-MCS+Glide+Prime VSGB 2.0でマクロサイクルドッキング成功率82%達成（Glide比+20%）。240複合体ベンチマーク・中央値30分。JMedChem2026, Schrödinger