DPLM: Dynamics-aware Protein Language Model

DPLM: Dynamics-aware Protein Language Model via Contrastive Learning between Sequence and MD Trajectory

Jiang, Wang, Imam, Xu, Shao (Univ. of Kentucky / Univ. of South Florida) — bioRxiv 2026.04.29.721692

🎯 MDトラジェクトリをビデオとして符号化し、ESM-2とコントラスティブ学習でダイナミクス認識PLMを実現

① 背景と課題

既存のプロテイン言語モデル（ESM-2・ProstT5等）はすべて静的な配列または構造を扱い、タンパク質機能の本質であるコンフォーメーション柔軟性・固有無秩序・アロステリクスを表現できなかった。

SeqDance: 手工芸MD特徴量の教師あり学習 → 汎化性に限界

コンフォーメーションアンサンブル条件付きモデル: 実際のMDトラジェクトリを不使用

→ 実際のMDトラジェクトリから直接・教師なしで動的情報を学習し、推論時にMD不要なモデルを構築

② 手法: アーキテクチャ概要

タンパク質配列
↓ ESM-2 (650M, frozen主体)
↓ + MD-Aware Adapter (top16層, trainable)
↓ Projection Head
↕ SimCLR Contrastive Loss ↕
↑ Projection Head
↑ ViViT-b-16x2 (frozen)
↑ Cα コンタクトマップ動画 (32フレーム)
MDトラジェクトリ (.xtc)

② 手法: MDビデオ符号化

MDTrajでXTCを読み込み → Cα距離[0,1]正規化コンタクトマップ(224×224)
32フレームビデオクリップとしてViViT-b-16x2に入力
CLSトークン768次元をaverage pooling → タンパク質動的表現

1,472タンパク質

ATLAS DB × 3 replicates × 100ns MD (GROMACS/CHARMM36m)

③ 本研究で示したこと

DPLM embedのL2ノルムがRMSF（残基柔軟性）と正相関 — 動的情報の内在化を確認
ゼロショット変異効果: 9 DMS中8でESM-2を上回る
タンパク質安定性ΔΔG: S669でρ=0.48（配列ベース全手法最高）
IDR予測: CAID2 AUC=0.947（PUNCH2 MSA比でAUC+0.007）
すべて軽量MLP（1層）でファインチューニング

④ 主な結果 (a) ゼロショット変異効果 (9 DMS)

④ 主な結果 (b) タンパク質安定性ΔΔG (S669)

④ 主な結果 (c) IDR予測 CAID2/3

モデル	AUC	APS	MaxF1
DPLM (1層MLP)	0.947	0.921	0.895
PUNCH2 (MSA-T)	0.940	0.936	0.870
PUNCH2 (ProtTrans)	0.940	0.936	0.870
PUNCH2 (One-Hot)	0.878	0.855	0.832

DPLMは1層MLPで12層CNNのPUNCH2を凌駕（CAID2）

AUC 0.947

CAID2 Disorder-PDB (348テスト配列)

④ 主な結果 (d) 動的特性の埋め込み確認

残基レベルRMSFとのSpearman相関

ATLASテストセット: DPLM埋め込みL2ノルム → RMSFと正相関。ESM-2・PromptProtein・ProstT5より高相関。

8/9 DMS

動的関連DMS9データセット中8つでESM-2を上回るゼロショット変異効果予測

CATH機能クラスタリング CHI: 全階層でDPLMが最高（4モデル中1位）
キナーゼクラスタリング ARI: DPLM最高（構造ベースProstT5も上回る）

GitHub: github.com/yuexujiang/DPLM

⑤ テイクホームメッセージ

MDトラジェクトリを「コンタクトマップ動画」としてViViT+ESM-2でコントラスティブ学習 → 推論時にMD不要のダイナミクス認識PLM
ΔΔG予測ρ=0.48（S669 / 配列ベース手法最高）、IDR AUC=0.947（CAID2）— 1層MLPで12層CNNを凌駕
lib/md統合: RMSF/IDRの自動アノテーション → アロステリックサイト同定・ドラッガビリティ評価
lib/fep統合: DPLM ΔΔG事前スクリーニングでFEP対象変異体を絞り込むパイプライン構築