CDR Structural Logic — AI-guided Antibody Rescue (Chun, Yoon 2026)

Landscape-scale navigation unlocks antibody CDR structural logic for AI-guided rescue and therapeutic optimization

Changju Chun, Byeong-Kwon Sohn, ..., Minkyung Baek, Tae-Young Yoon (SNU / PROTEINA) — bioRxiv 10.64898/2026.04.21.719857, 2026年4月

🎯 CDR構造適合性が細胞生産性を規定する原則を発見。ProteinMPNN+AF3でHALPクローンを78%救済・乾癬モデルで100倍効力向上

① 背景と課題

AI 設計の抗体は高い結合親和性を示すことが多い一方、哺乳類細胞での発現量（細胞生産性）が著しく低い「HALP（High-Affinity, Low-Productivity）クローン」問題が深刻なボトルネックとなっている。CDR の配列変異が生産性に与える影響は従来「予測不能」とみなされてきた。

ライブラリスクリーニング（高スループット）と古典的生物物理学（高精度）の間にトレードオフが存在し、両立する高解像度ランドスケープデータがなかった

AI 設計の実用化を阻む最大の壁：de novo 設計抗体の発現失敗は高頻度で治療候補を無効化する

→ SPID 拡張プラットフォームで週数万クローン規模・CV<5% の精密測定を実現し、ProteinMPNN が CDR 生産性を予測できるという革新的発見につなげた

② ワークフローと主要発見

DMS（単残基置換全組合せ） → 機能的置換の抽出 → 9ポジション×9,517クローン組合せライブラリ → SPID測定（KD・生産性・Tm）→ DensMAP 可視化

原則発見

CDR 配列-構造適合性（ProteinMPNN スコア）が哺乳類細胞での抗体生産性を規定する根本的決定因子

③ 主な結果 (a) HALP rescue 成功率

③ 主な結果 (b) in vivo 乾癬モデル用量比較

③ 主な結果 (c) Ridge regression 活用効率

戦略	評価クローン数	top 1% 回収率	ランダム比
全ライブラリ（基準）	9,517	1% (96件)	×1
分割征服法（top 20%）	384	70%	×4.3
Ridge regression 絞り込み	216	34%（33/96件）	×15

single/double mutant 実測データで訓練した ridge regression が higher-order combinations を予測し、スクリーニング負荷を劇的削減

⑤ 限界点・残る課題

⑥ ケムインフォ活用シナリオ（lib/docking・lib/molgen）

lib/docking: Compatibility scorer
ProteinMPNN logit をドッキング候補タンパク質バインダーの developability スコアに転用。ProLIFCalculator の評価軸に追加しHALP候補を早期除外

lib/molgen: 生成フィルター
CDR/VH/VL 生成パイプラインに ProteinMPNN Compatibility Score を組み込み、生成段階で低生産性配列を排除。JobManager に1ステップ追加

Ridge regression → SAR予測
single/double 変異実測データから higher-order 組合せ活性を予測し、FEP 計算優先順位付けに活用。ランダム比15倍の hit rate 改善

AF3+MPNN rescue pipeline
複合体構造予測→抗原除去→logit差で binding key residue 除外→rescue 提案の自動パイプライン。HBondAnalyzer との組み合わせで多軸 developability 評価

⑦ 実装優先度・まとめ

X投稿用（120字）

SPID高スループット実験でadalimumab CDRフィットネスランドスケープ9,517点を構築。ProteinMPNNが細胞生産性を精密予測し、AF3+MPNNでHALPクローンを78%救済。乾癬モデルで100倍効力向上。