ESM-2等のタンパク言語モデルは高い構造予測精度を達成しているが、その潜在空間が「物理的な折り畳み原理」を符号化しているのか「進化的配列統計の相関」を捉えているのかは不明確だった。特にAnfinsen仮説の例外（IDP・フォールドスイッチング・結び目タンパク）はこの問いを鋭く突く試金石となる。
| カテゴリ | ASTRAL95比密度 | 解釈 |
|---|---|---|
| IDP | 1.36×（高密度） | ↑ 進化制約→配列空間圧縮 |
| Knotted | 1.24×（高密度） | ↑ 位相制約→高度保存配列 |
| Fold-sw. | 1.19×（高密度） | ↑ 両状態保存→制約大 |
| ASTRAL95 | 1.00×（基準） | — |
| Random | 0.82×（低密度） | ↓ 文法なし→周縁部に散在 |
| Integrable | 0.71×（低密度） | ↓ 特異な幾何→周縁 |
物理的エントロピー↑ ⟺ 進化的配列エントロピー↓ の逆相関
持続ホモロジー(H1) vs ホロノミー欠陥の対比
| スケール | 指標 | 結果 |
|---|---|---|
| マクロ | Wasserstein-2距離 | W2>12（Random vs 生物学的） |
| マクロ | Betti-1曲線 | Randomが早期ピーク（短命ループ） |
| ミクロ | ホロノミー欠陥η² | <0.02（クラス間無差異） |
| ミクロ | Ricci曲率差 | 統計有意だが効果量無視 |
→ マクロ分離 + ミクロ乱流 = トポロジー的エイリアシングの数学的基盤
| 適用先 | ユースケース |
|---|---|
| lib/md | ESM-2潜在座標でIDP/フォールドスイッチ検出→拡張サンプリング推奨フラグ |
| lib/docking | フレキシブルターゲット検出→アンサンブルドッキング推奨 |
| lib/molgen | 設計配列評価にSaProt+ESM-2の多段評価を統合 |